非對(duì)稱性二甲基精氨酸與冠心病的相關(guān)性研究進(jìn)展

張慧平，柳景華

（1.衛(wèi)生部北京醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100730；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬安貞醫(yī)院）

非對(duì)稱性二甲基精氨酸與冠心病的相關(guān)性研究進(jìn)展

張慧平1，柳景華2

（1.衛(wèi)生部北京醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100730；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬安貞醫(yī)院）

非對(duì)稱性二甲基精氨酸（ADMA）是精氨酸甲基化的衍生物，廣泛分布于人體的組織細(xì)胞及體液中。ADMA是內(nèi)源性一氧化氮合酶（eNOS）主要的抑制劑，而eNOS為合成一氧化氮（NO）所必需［1］。研究表明，血漿ADMA濃度升高會(huì)使NO的合成受抑，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化。

1 非對(duì)稱性二甲基精氨酸的生成與代謝

ADMA是含甲基化精氨酸殘基的蛋白質(zhì)，由特異性S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作為甲基供體，在蛋白精氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶（PRMT）的催化下而產(chǎn)生。PRMT有1型和2型，主要存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞中。PRMT-1甲基化含甲基化精氨酸殘基的蛋白質(zhì)，生成單甲基精氨酸（L-NMMA）和ADMA；PRMT-2甲基化含甲基化精氨酸殘基的蛋白質(zhì)生成對(duì)稱性二甲基精氨酸（SDMA）。SDMA是ADMA的同分異構(gòu)體，基本無(wú)生物學(xué)活性，而L-NMMA和ADMA均是eNOS的抑制劑，均能降低eNOS的活性。由于血漿中ADMA的濃度約是L-NMMA濃度的10倍，故對(duì)eNOS起抑制作用的主要是ADMA［2-3］。低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）或氧化型低密度脂蛋白膽固醇（ox-LDLC）可使PRMT的表達(dá)上調(diào)，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)ADMA的釋放，使ADMA合成增多，進(jìn)一步使NO合成受限［4］。

ADMA約有95%在二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）的作用下分解成L-胍氨酸和二甲胺（DMA），還有5%的ADMA以原形從腎臟排出。DDAH在組織細(xì)胞中廣泛分布，在腎、肝臟、主動(dòng)脈、腦、中性粒細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)有DDAH表達(dá)。DDAH也有2型：DDAH-1和DDAH-2，DDAH-1主要分布在腦、主動(dòng)脈、肝腎等組織中；而DDAH-2主要分布于血管內(nèi)皮、平滑肌、心臟、脾、外周血白細(xì)胞等組織，eNOS在這些組織中廣為表達(dá)［5-6］。由于DDAH在ADMA的降解中起重要作用，因此DDAH活性的降低會(huì)引起血漿ADMA濃度的升高，進(jìn)而影響NO的生成。研究發(fā)現(xiàn)，氧化型低密度脂蛋白、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、同型半胱氨酸（Hcy）、高糖等因素都會(huì)使DDAH活性降低，ADMA的降解減少，ADMA水平顯著升高［7-8］。

2 ADMA與左旋精氨酸

NO是體內(nèi)重要的舒血管物質(zhì)，它是通過(guò)血管內(nèi)皮中的eNOS催化L-精氨酸生成L-胍氨酸和NO而來(lái)。NO生成后向血管中膜的平滑肌細(xì)胞迅速?gòu)浬ⅲせ铠B(niǎo)苷酸環(huán)化酶，生成cGMP，并激活cGMP依賴性蛋白，影響鈉-鈣交換，使平滑肌松弛，血管舒張。由此，L-精氨酸是NO生成的前提。體內(nèi)的L-精氨酸主要在腎皮質(zhì)的近端小管合成，大部分人L-精氨酸的合成能滿足機(jī)體的需要，少部分需從食物中獲得。作為eNOS的底物，L-精氨酸需從細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)才能生成NO，因此，如果L-精氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)受損，將會(huì)使細(xì)胞內(nèi)的L-精氨酸減少，影響NO的生成。L-精氨酸的跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)細(xì)胞膜上的特定轉(zhuǎn)運(yùn)體完成，y+轉(zhuǎn)運(yùn)體是L-精氨酸跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)重要的轉(zhuǎn)運(yùn)體。研究表明，ADMA不僅與L-精氨酸競(jìng)爭(zhēng)性抑制eNOS的結(jié)合位點(diǎn)，抑制eNOS的活性，ADMA還是L-精氨酸跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)所需y+轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物，具有與L-精氨酸相同的陽(yáng)離子y+轉(zhuǎn)運(yùn)通路，作為轉(zhuǎn)運(yùn)體的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑影響細(xì)胞對(duì)L-精氨酸的吸收，干擾L-精氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞內(nèi)，使內(nèi)源性NO生成減少［9］。

3 ADMA與內(nèi)皮功能障礙

血管內(nèi)皮功能障礙是發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化病變最早的始動(dòng)環(huán)節(jié)，通常由高血壓、糖代謝異常、吸煙、血脂代謝異常等因素引發(fā)。血管內(nèi)皮功能障礙本身即會(huì)影響NO的釋放，而NO除了能使血管舒張，還有重要的抗動(dòng)脈粥樣硬化功能。NO能通過(guò)抑制核因子κB（NF-κB）調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，如血管細(xì)胞間黏附分子-1（VCAM-1）、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1），減少這些黏附分子或趨化因子的表達(dá)或抑制其活性，阻止單核細(xì)胞、白細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制血管炎癥，發(fā)揮抗AS的作用。在斑塊形成過(guò)程中，平滑肌細(xì)胞被激活后增殖，并從中層向內(nèi)膜遷移，同時(shí)產(chǎn)生大量細(xì)胞外基質(zhì)，NO能抑制這一過(guò)程的血管平滑肌細(xì)胞增殖。此外，NO還能減少氧自由基的生成，進(jìn)一步減少氧化應(yīng)激及氧化型低密度脂蛋白的產(chǎn)生。NO對(duì)血小板還有一定的抑制作用［3］。

由于ADMA會(huì)抑制NO的生成，所以血漿ADMA水平升高可能與血管內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張（FMD）被認(rèn)為是反映血管內(nèi)皮功能的重要指標(biāo)。在Juonala等人［10］的研究中，校正其他多種心血管危險(xiǎn)因素后，血漿ADMA水平與FMD仍呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)。研究表明，高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙等常見(jiàn)心血管危險(xiǎn)因素可通過(guò)影響ADMA代謝過(guò)程中的DDAH活性或PRMT的表達(dá)而影響血漿ADMA的水平，這些患者體內(nèi)的血漿ADMA濃度均顯著升高［11-14］。因此，血漿ADMA水平升高可能是冠心病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素致動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。

4 ADMA與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病

由于ADMA會(huì)影響NO的生成，且常與許多冠心病危險(xiǎn)因素伴隨存在，故有人試圖研究血漿ADMA水平能否作為預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度及反映預(yù)后的指標(biāo)。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，給小鼠體內(nèi)連續(xù)注射ADMA 4周，小鼠的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊明顯增長(zhǎng)［15］。Krempl等［16］的研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者的血漿ADMA水平顯著高于健康對(duì)照組，而不穩(wěn)定性心絞痛患者的ADMA水平也明顯高于穩(wěn)定性心絞痛患者。CARDIAC研究入選了25到85歲的約800名患者，分為兩組，一組為穩(wěn)定型心絞痛或有心肌梗死的患者，另一組為有心血管危險(xiǎn)因素但未診斷冠心病的患者，研究發(fā)現(xiàn)，前者較后者的血漿ADMA濃度升高約20%，隨著冠心病危險(xiǎn)因素的增加，血漿ADMA濃度有升高的趨勢(shì)，血漿ADMA濃度升高1μmol／L，冠心病的危險(xiǎn)增加約2.5倍［17］。游詠等［18］對(duì)不同冠脈病變程度的冠心病患者的血漿ADMA水平進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)冠脈造影診斷的冠心病患者的血漿ADMA水平明顯高于冠脈正常的患者（P＜0.01），冠脈三支病變組患者的血漿ADMA水平顯著高于單支病變及雙支病變組（P＜0.01）。

Cavusoglu等［19］對(duì)血漿ADMA水平對(duì)冠心病患者預(yù)后的影響進(jìn)行了研究，他們測(cè)定了193名男性急性冠脈綜合征患者的基線血漿ADMA濃度，并進(jìn)行了2年隨訪，發(fā)現(xiàn)在校正其他危險(xiǎn)因素后，血漿ADMA水平是全因死亡及心肌梗死強(qiáng)烈的預(yù)測(cè)因子（HR分別為2.45和2.28，均P＜0.05）。在AtheroGene等的研究中，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診的1908名穩(wěn)定型冠心病患者，平均隨訪2.6年，血漿ADMA濃度最高四分位數(shù)組患者的心血管死亡和非致死性冠狀動(dòng)脈事件是最低四分位數(shù)組患者的2.48倍，ADMA被認(rèn)為是心血管事件發(fā)生最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子［20］。Meinitzer等［21］的研究也提示血漿ADMA水平與冠心病患者的心源性死亡及全因死亡率呈正相關(guān)。由于ADMA與冠心病的發(fā)生與發(fā)展有關(guān)，故檢測(cè)血漿ADMA水平有可能為冠心病的危險(xiǎn)分層提供依據(jù)。

5 ADMA與嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈狹窄病變

在冠脈嚴(yán)重狹窄甚至閉塞的病變，狹窄或閉塞病變的遠(yuǎn)端常能見(jiàn)到來(lái)自其他冠脈的側(cè)枝循環(huán)或自身的橋側(cè)枝血管，良好的側(cè)枝循環(huán)能部分滿足閉塞段血管所營(yíng)養(yǎng)心肌的灌注需求。血管內(nèi)皮細(xì)胞在側(cè)枝循環(huán)的形成中占有重要作用。由于ADMA會(huì)影響內(nèi)皮的功能，所以在嚴(yán)重冠脈狹窄的病變，ADMA可能與側(cè)枝循環(huán)的形成及側(cè)枝循環(huán)形成后的功能有關(guān)［22］。基礎(chǔ)研究表明，降低血漿ADMA水平能促進(jìn)血管的生成［23］。在游詠等［24］對(duì)嚴(yán)重冠脈狹窄患者的研究中，側(cè)支循環(huán)形成不良（Rentrop 0級(jí)和1級(jí)）患者的血清ADMA濃度顯著高于側(cè)支循環(huán)形成良好（Rentrop 2級(jí)和3級(jí)）的患者。在冠脈嚴(yán)重狹窄的患者，檢測(cè)血漿ADMA水平可能有助于對(duì)側(cè)枝循環(huán)的形成狀況進(jìn)行判斷，在開(kāi)通慢性閉塞病變時(shí)，了解血漿ADMA水平還有可能為選擇逆向?qū)Ыz技術(shù)提供一定的指導(dǎo)。

6 研究展望

ADMA作為冠心病的一種新的生物學(xué)標(biāo)記，在冠心病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，對(duì)判斷冠脈病變的嚴(yán)重程度以及預(yù)后均能提供一定的指導(dǎo)價(jià)值。干預(yù)血漿ADMA水平有可能有益于冠心病的治療，對(duì)于冠脈嚴(yán)重狹窄病變還有助于側(cè)枝循環(huán)的建立。但是，ADMA在冠心病診治中的作用尚有待大規(guī)模、前瞻性的研究來(lái)驗(yàn)證。

盡管目前尚缺乏ADMA的特異性抑制劑，但研究表明，一些已應(yīng)用于臨床的心血管類藥物均有影響ADMA水平的作用，它們對(duì)心血管的潛在有益作用可能部分與此有關(guān)。普羅布考可通過(guò)降低PRMT的表達(dá)，增加DDAH的活性，從而減少ADMA生成，發(fā)揮其對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)作用［25］。一些抗氧化藥物，如維生素E，可逆轉(zhuǎn)ox-LDL對(duì)DDAH的抑制，阻止動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展［26］。部分血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體抑制劑（ARB）可使DDAH活性增強(qiáng)，降低ADMA水平。如含有巰基的卡托普利可顯著升高DDAH活性，降低血漿ADMA水平［27］。替米沙坦也能使DDAH2表達(dá)升高、活性增強(qiáng)。瑞舒伐他汀通過(guò)降低ox-LDL水平，減少其對(duì)DDAH活性的抑制，以降低ADMA水平，達(dá)到血管保護(hù)的作用［28］。總之，調(diào)節(jié)ADMA合成與代謝過(guò)程中的兩個(gè)重要酶——DDAH和PRMT的活性或表達(dá)，減少ADMA的生成或增加其代謝，有效降低ADMA水平，有可能為冠心病的藥物治療提供潛在的靶點(diǎn)。通過(guò)研究某些“老藥”對(duì)ADMA水平的影響，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)這類藥物心血管有益作用的線索。

［1］ Wang Z，Tang WH，Cho L，et al.Targeted metabolomic evaluation of argininemethylation and cardiovascular risks：potentialmechanisms beyond nitric oxide synthase inhibition［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2009，29（9）：1383-1389.

［2］ Boger RH.The emerging role of asymmetric dimethylarginine as a novel cardiovascular risk factor［J］.Cardio Res，2003，59（4）：824-833.

［3］ Gennaro Colonna VD，Bianchi M，Pascale V，et al.Asymmetric dime-thylarginine（ADMA）：An endogenous inhibitor of nitric oxide synthase and a novel cardiovascular risk molecule［J］.Med SciMonit，2009，15（4）：91-101.

［4］ Boger RH，Sydow K，Borlak J，et al.LDL cholesterol upregulates synthesis of asymmetrical dimethylarginine in human endothelial cells：involvement of S-adenosylmethionine-dependentmethyltransferases［J］.Circ Re，2000，87（2）：99-105.

［5］ Cooke JP.Does ADMA cause endothelial dysfunction？［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2000，20（9）：2032-2037.

［6］ Tran CT，F(xiàn)ox MF，Vallance P，et al.Chromosomal localization，gene structure，and expression pattern of DDAH-1： comparison with DDAH-2 and implications for evolutionary origins［J］.Genomics，2000，68（1）：101-105.

［7］ Lu CW，Guo Z，F(xiàn)eng M，et al.Ex vivo gene transferring of human dimethylarginine dimethylaminohydrolase-2 improved endothelial dysfunction in diabetic rat aortas and high glucose-treated endothelial cells［J］.Atherosclerosis，2010，209（1）：66-73.

［8］ Feng M，He ZM，Zhu YX，etal.Improvementofendothelial dysfunction in atherosclerotic rabbit aortas by exvivo gene transferring of dimethylarginine dimethylaminohydrolase-2［J］.Int JCardiol，2010，144（2）：180-186.

［9］ Strobel J，Mieth M，Endress B，etal.Interaction of the cardiovascular risk marker asymmetric dimethylargi-nine（ADMA）with the human cationic amino acid transporter1（CAT1）［J］.JMol Cell Cardiol，2012，53（3）：392-400.

［10］Juonala M，Viikari JS，Alfthan G，et al.Brachial artery flowmediated dilation and asymmetrical dimethylarginine in the cardiovascular risk in Foung Finns Study［J］.Circulation，2007，116（12）：1367-1373.

［11］Wei X，Wei F，Mingde G，et al.Increased Levels of asymmetric dimethylarginine and C-reactive protein are associated with impaired vascular reactivity in essential hypertension［J］.Clinical and Experimental Hypertension，2010，32（1）：43-48.

［12］于曉玲，劉葉.動(dòng)脈粥樣硬化實(shí)驗(yàn)兔血脂異常對(duì)非對(duì)稱性二甲基精氨酸和C反應(yīng)蛋白的影響［J］.山東醫(yī)藥，2010，50（33）：28-29.

［13］Yasuda S，Miyazaki S，Kanda M，et al.Intensive treatment of risk factors in patients with type-2 diabetesmellitus is associated with improvement of endothelial function coupled with a reduction in the levels of plasma asymmetric dimethylarginine and endogenous inhibitor of nitric oxide synthase［J］.Eur Heart J，2006，27（10）：1159-1165.

［14］Sobczak A，Goniewicz ML，Szoltysek-Boldys I.ADMA and SDMA levels in healthy men exposed to tobacco smoke［J］.Atherosclerosis，2009，205（2）：357-359.

［15］Suda O，TsutsuiM，Morishita T，etal.Asymmetric dimethylarginine produces vascular lesions in endothelial nitric oxide synthase--deficient mice：involvement of renin-angiotensin system and oxidative stress［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2004，24（9）：1682-1688.

［16］Krempl TK，Maas R，Sydow K，et al.Elevation of asymmetric dimethylarginine in patients with unstable angina and recurrent cardiovascular events［J］.Eur Heart J，2005，26（18）：1846-1851.

［17］Schulze F，Lenzen H，Hanefeld C，etal.Asymmetric dime-thylarginine is an independent risk factor for coronary heart disease：results from themulticenter Coronary Artery Risk Determination investigating the Influence of ADMA Concent-ration（CARDIAC）study［J］.J Am Heart J，2006，152（3）：493，e1-81.

［18］游詠，莫靚，桂慶軍，等.不同程度冠狀動(dòng)脈狹窄患者血清ADMA水平分析［J］.山東醫(yī)藥，2010，50（24）：94-96.

［19］Cavusoglu E，Ruwende C，Chopra V，et al.Relationship of baseline plasma ADMA levels to cardiovascular outcomes at2 years in men with acute coronary syndrome referred for coronary angiography［J］.Coronary Artery Disease，2009，20（2）：112-117.

［20］Schnabel R，Blankenberg S，Lubos E，etal.Asymmetric dimethylarginine and the risk of cardiovascular events and death in patients with coronary artery disease：results from the AtheroGene Study［J］.Circ Res，2005，97（5）：e53-e59.

［21］Meinitzer A，Seelhorst U，Wellnitz B，et al.Asymmetrical dimethylarginine independently predicts total and cardiovascularmortality in individualswith angiographic coronary artery disease［J］.Clin Chem，2007，53（2）：273-283.

［22］Kocaman SA，Sahinarslan A，Biberoglu G，et al.Asymmetric dimethylarginine and coronary collateral vessel development［J］.Coron Artery Dis，2008，19（7）：469-474.

［23］Jacobi J，Sydow K，von Degenfeld G，et al.Overexpression of dimethylarginine-dim ethylaminohydrolase reduces tissue asymmetric dimethylarginine levels and enhances angiogenesis［J］.Am Heart Asso，2005，111（11）：1431-1481.

［24］游詠，莫靚，桂慶軍，等.糖尿病對(duì)冠脈側(cè)支循環(huán)的影響及與血清ADMA濃度的關(guān)系［J］.中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志，2012，40（1）：73-75.

［25］Jiang JL，Zhang XH，Li NS，et al.Probucol decreases asymmetrical dimethylarginine level by alternation of protein arginine methyltransferase I and dimethylarginine dimethylaminohydrolase activity［J］.Cardiovasc Drugs T-her，2006，20（4）：281-294.

［26］Munteanu A，Zingg JM.Cellular，molecular and clinical aspects of vitamin E on atherosclerosis prevention［J］.Mol Aspects Med，2007，28（5／6）：538-590.

［27］Jiang JL，Zhu HQ，Chen Z，et al.Angiotensin-converting enzyme inhibitors prevent LDL-induced endothelial dysfunction by reduction of asymmetric dimethylarginine level［J］.Int JCardiol，2005，101（1）：153-155.

［28］Lu TM，Ding YA，Leu HB，et al.Effect of rosuvastatin on plasma levels of asymmetric dimethylarginine in patients with hypercholesterolemia［J］.Am J Cardiol，2004，94（2）：157-161.

R541.4

A

10.3969／J.issn.1672-6790.2014.06.042

2014-05-11）

張慧平，副主任醫(yī)師，Email：huipingzhang73＠163.com