CD105與人腦膠質(zhì)瘤腫瘤血管生成關(guān)系的研究進(jìn)展

楊世強(qiáng) 李蘊潛

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)外科，吉林 長春 130021)

人腦膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤中發(fā)病率最高的腫瘤，生長迅速且呈惡性侵襲性發(fā)展，雖可采用手術(shù)切除、放化療以及生物治療等多方案對腫瘤進(jìn)行干預(yù)，但腫瘤仍可在短時間內(nèi)復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重威脅患者的生命安全，至今仍是神經(jīng)外科最棘手的問題〔1〕。廣泛間質(zhì)微血管形成是膠質(zhì)瘤生長的生物學(xué)基礎(chǔ)，在侵襲和轉(zhuǎn)移過程中起關(guān)鍵作用，而近年來的大量實驗研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞增殖標(biāo)記物CD105與泛內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物如CD31、CD34、FⅧRAg等不同的是：CD105僅在處于增殖狀態(tài)的腫瘤組織血管內(nèi)皮細(xì)胞(即新生的血管內(nèi)皮細(xì)胞)上強(qiáng)表達(dá)，而在正常組織的血管上無表達(dá)〔2，3〕。因此CD105可以作為人腦膠質(zhì)瘤腫瘤血管生成中特異的標(biāo)記物來計數(shù)腫瘤微血管密度(MVD)，并結(jié)合其他的標(biāo)記物及生長因子測定，共同判定膠質(zhì)瘤的惡性程度及評估預(yù)后，為膠質(zhì)瘤的抗血管生成治療及基因治療提供理論依據(jù)〔4〕。

1 CD105的結(jié)構(gòu)

CD105是一種內(nèi)皮細(xì)胞膜抗原，也稱為Endoglin。人CD105基因位于染色體9q34。成熟的CD105多肽含有633個氨基酸殘基，相對分子質(zhì)量為68051，是Ⅰ型膜必須蛋白。其細(xì)胞膜外部分含有561個氨基酸殘基，跨膜區(qū)域含有25個氨基酸殘基，細(xì)胞膜內(nèi)部含有47個氨基酸，構(gòu)成了CD105的尾部。在CD105細(xì)胞外部分，有4個潛在的糖基化位點，可以被內(nèi)糖苷酶F和N糖苷酶修飾，證明這些位點是有功能的。整個細(xì)胞外部分含有16個半胱氨酸殘基，而內(nèi)部只含有一個，這些半胱氨酸殘基中的一部分形成了CD105的雙肽鏈結(jié)構(gòu)〔5〕。CD105主要分布在內(nèi)皮細(xì)胞的表面，即內(nèi)皮細(xì)胞的血管腔面一側(cè)，高倍顯微鏡觀測免疫組化結(jié)果顯示，在內(nèi)皮細(xì)胞管腔面包膜下方的囊泡上有著色，說明抗體可以被胞吞作用攝入胞內(nèi)，這個過程是特異主動的，也證實了CD105是表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞膜上的〔6〕。

2 CD105的功能

CD105主要與細(xì)胞的增殖有關(guān)并參與腫瘤血管的生成。其作用機(jī)制主要是：(1)調(diào)節(jié)信號受體Ⅰ與信號受體Ⅱ與腫瘤轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)相互反應(yīng)，使TGF-β功能失活，對抗TGF-β對組織生長及腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的抑制作用，從而促進(jìn)了組織的生長與血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖〔7〕。(2)直接參與細(xì)胞周期，促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。(3)抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。多項實驗研究表明，各種腫瘤組織中CD105的表達(dá)明顯上調(diào)，而在普通組織中卻不表達(dá)或低表達(dá)。不同是實驗室應(yīng)用各種CD105的抗體對其進(jìn)行研究，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了在腦膠質(zhì)瘤、大腸癌、乳腺癌、肺癌以及前列腺癌中CD105在腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞中大量表達(dá)，因此這些表現(xiàn)就提示研究者們CD105與腫瘤血管的生成有著密切的關(guān)系〔8，9〕。

3 膠質(zhì)瘤的腫瘤血管生成

腫瘤的血管生成〔10〕是指從腫瘤以及其周圍芽生出新的毛細(xì)血管的過程，它是由腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成、釋放的調(diào)節(jié)因子，即刺激與抑制因子二者之間的失衡引發(fā)的。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，血小板源性生長因子(PDGF)，表皮生長因子(EGF)，轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)〔11，12〕等肽類生長因子是啟動與介導(dǎo)腫瘤血管生成過程的重要介質(zhì)，它們以旁分泌或自分泌的形式與內(nèi)皮細(xì)胞上的特異性受體結(jié)合，通過不同機(jī)制，引起內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移、成型等變化而實現(xiàn)腫瘤血管的生成。一般認(rèn)為血管新生是腫瘤生長、發(fā)展的必經(jīng)之路，與實體腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移有著密切的關(guān)系〔13，14〕。因此，研究膠質(zhì)瘤的腫瘤血管生成對于其發(fā)生、發(fā)展以及侵襲性轉(zhuǎn)移的機(jī)制有著重要的意義。

4 CD105與膠質(zhì)瘤腫瘤血管生成的研究近況

實體腫瘤的發(fā)生及發(fā)展依賴于血管的生成，若無新生血管，腫瘤的直徑不會超過2 mm，此為周邊血管物質(zhì)滲透范圍所及，而繼續(xù)生長則有賴于新生血管的生成〔15〕。膠質(zhì)瘤富含血管，以局部浸潤為主，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不多見。越來越多的研究表明，CD105在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中主要表達(dá)在腫瘤組織中增殖狀態(tài)的內(nèi)皮細(xì)胞，即新生的血管內(nèi)皮細(xì)胞，而在正常血管組織的內(nèi)皮細(xì)胞上基本不表達(dá)或低表達(dá)，因此CD105可以作為新生血管的特異標(biāo)記物〔16，17〕。許剛柱等〔18〕用CD105標(biāo)記人腦膠質(zhì)瘤微血管密度，結(jié)果顯示：CD105在人腦膠質(zhì)瘤內(nèi)呈特異性高表達(dá)，且隨腫瘤惡性級別的升高而表達(dá)增強(qiáng)，其標(biāo)記的MVD顯著高于正常腦組織，提示CD105可能在膠質(zhì)瘤腫瘤血管形成中起重要作用，可作為膠質(zhì)瘤新生血管形成的理想標(biāo)記物，且CD105-MVD與膠質(zhì)瘤的惡性程度呈顯著正相關(guān)，這就提示CD105與膠質(zhì)瘤的血管生成有著密切的關(guān)系。

許多的實驗研究表明，膠質(zhì)瘤組織中的微血管密度與患者的預(yù)后直接相關(guān)，可以作為獨立的判斷預(yù)后的指標(biāo)〔19，20〕。CD34抗體、CD31抗體、Ⅷ因子是泛血管內(nèi)皮細(xì)胞目前研究中的主要標(biāo)記物，用來評價膠質(zhì)瘤腫瘤血管微密度已廣泛應(yīng)用，但是這些泛內(nèi)皮細(xì)胞抗體在一定程度上不可能標(biāo)記所有的腫瘤血管，因此，這些泛血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物還不是最理想的微血管標(biāo)記物。而CD105不同于以上指標(biāo)，其抗體優(yōu)先結(jié)合于激活的內(nèi)皮細(xì)胞和正在參與腫瘤血管形成的內(nèi)皮細(xì)胞，較上述泛內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物有更好的清合力，且膠質(zhì)瘤組織中正常血管并不能被CD105所染色，這也就消除了血管染色中的假陽性，因而更具優(yōu)越性〔21〕。

腫瘤血管的形成是膠質(zhì)瘤發(fā)生、侵襲性生長以及復(fù)發(fā)的關(guān)鍵之一。CD105在新生的膠質(zhì)瘤血管內(nèi)皮上的高表達(dá)和它在血管形成中所顯示的作用為研究者們對膠質(zhì)瘤的診斷、治療以及預(yù)后提供了重要的價值。目前，越來越多的研究者們正熱衷于利用膠質(zhì)瘤腫瘤血管生成的特點在膠質(zhì)瘤中抑制腫瘤血管的生成，從而有效的控制腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，達(dá)到治療的目的；或者應(yīng)用抗CD105標(biāo)記某些抗腫瘤的藥物，使之能夠準(zhǔn)備的定位在腫瘤的新生血管內(nèi)皮上發(fā)揮藥效，直接損壞腫瘤新生血管及殺死腫瘤細(xì)胞，在膠質(zhì)瘤患者身上建立一種新的生物治療方法〔22〕。

5 結(jié)語與展望

膠質(zhì)瘤的發(fā)生機(jī)制、臨床診斷及綜合治療一直是神經(jīng)外科領(lǐng)域的熱點和難點。盡管手術(shù)、放化療、生物治療以及基因治療等手段都被應(yīng)用于膠質(zhì)瘤的治療中，但多數(shù)患者仍會在幾年內(nèi)復(fù)發(fā)。隨著CD105的發(fā)現(xiàn)及深入研究，研究者們已經(jīng)將重點轉(zhuǎn)移到腫瘤血管生成這一方面，進(jìn)一步揭示膠質(zhì)瘤的病因與發(fā)病機(jī)制，引入針對性的治療方案，從而在根本上解決這一神經(jīng)外科領(lǐng)域的熱點和難點。

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