蠕蟲感染與過敏性和自身免疫性疾病

楊維平，田 芳，胡雪莉

寄生蠕蟲通常以免疫逃避機制在感染宿主體內建立慢性感染。蠕蟲感染后立即產生蟲源性分子并促進先天性免疫和適應性免疫反應的過程和發展。蠕蟲感染可以誘導調節性T細胞(Tregs)、調節性B細胞(Bregs)、樹突狀細胞(DCs)和巨噬細胞(AAMs)等活化，形成免疫調節網絡，介導免疫抑制。從而在Th1型自身免疫性疾病和Th2型過敏性疾病中抑制寄生蟲特異性損傷和與免疫無關的病理損傷。然而，一些寄生蟲感染則促進或加重過敏反應[1]。本文主要介紹蠕蟲感染誘導Tregs和Bregs，介導免疫抑制及其對免疫相關疾病影響的研究進展。

1 蠕蟲免疫調控

蠕蟲感染可引起Th2型為主的免疫反應，涉及的細胞因子主要是IL-3、IL-4、IL-5、IL-9、IL-10和IL-13。這些細胞因子介導免疫反應的典型特征是提高循環IgG抗體、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和肥大細胞水平[2]。在感染過程中，不同的蠕蟲蟲源分子包括蛋白質、脂類和多聚糖，無論是蠕蟲表面抗原或是排泄分泌(ES)抗原都可以誘導機體免疫系統活化[3]。蟲源性分子與宿主細胞的相互作用可導致宿主免疫反應向一種類型發展。蟲源性分子可以誘導調控網絡，下調適應性免疫。在誘導免疫抑制網絡過程中，寄生蟲可以通過誘導免疫調節細胞活化和產生細胞因子發揮抑制效應，從而影響其他免疫相關疾病[4]。然而，蠕蟲感染與過敏性和自身免疫性疾病之間的調節機制尚無明確的結論。一些蠕蟲感染可以預防或抑制這些炎性疾病[5]，而另一些蠕蟲卻加劇疾病的免疫病理損害[6]。

2 蠕蟲誘導免疫調節細胞

2.1Tregs Tregs控制外周免疫反應，可能在自身免疫性疾病、感染性或過敏性疾病中發揮核心作用。根據Tregs的來源、功能和細胞表面標志物將其分為自然Tregs(CD4+CD25+Foxp3+)和可誘導Tregs(包括IL-10 Tr1細胞和在外周誘導的Foxp3+T細胞)兩類[7]，而蠕蟲感染誘導的CD4+CD25+Foxp3+Tregs是最主要的免疫調節細胞[4]。早期的研究已經表明在慢性寄生蟲感染者體內存在Tregs。研究發現絲蟲病淋巴水腫與Tregs表達的Foxp3、GITR(糖皮質激素誘導的腫瘤壞死因子受體相關蛋白)、TGF-β和CTLA-4(細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4)有關[8]，而在腸道線蟲(蛔蟲，鞭蟲)感染兒童，除T細胞為低反應，IL-10和TGF-β均為高水平[9-10]。同樣，在血吸蟲感染率較高的肯尼亞和加蓬，CD4+CD25+和CD4+CD25+FOXP3+T細胞的水平比未感染者高[11]。Wammes等的研究提供了寄生蟲感染者Tregs抑制效應的證據[12]。在印度尼西亞的研究中，蠕蟲感染者比健康者能更有效地誘導T細胞對瘧原蟲抗原和結核活菌苗(BCG)的應答，抑制T細胞增殖和產生IFN-γ。在一例馬來絲蟲病人發現分泌轉化生長因子同源-2(TGH-2)，是一種TGF-β同源因子[13]。由于重組TGH-2可以結合哺乳動物TGF-β受體，所以認為它可以促進Tregs的產生，這已經在哺乳動物體內證實。另一項研究，比較馬來絲蟲感染與非感染宿主感染期幼蟲和微絲蚴期的反應，感染宿主明顯不能增加Foxp3和調控效應分子TGF-β、CTLA-4、程序性死亡1(PD-1)和ICOS(誘導共刺激分子)等的表達[14]。有關蠕蟲感染動物模型中Tregs的作用已有多項研究報道。在小鼠感染血吸蟲過程中，CD25+Treg細胞可以抑制寄生蟲卵引起的病理損害[15]，鼠鞭蟲腸道感染也有同樣現象[16]。此外，CD25+Treg隨著結合CD25和GITR抗體而耗竭，從而增強小鼠對棉鼠絲蟲(Litomosoidessigmodontis)的免疫力[17]。已證實在寄生蟲感染過程中隨著Foxp3的表達，Tregs的數量逐漸增多。例如，彭亨布魯線蟲(Brugiapahangi)三期幼蟲(L3)感染的BALB / c小鼠表現為CD4+CD25+T細胞隨著Foxp3和IL-10基因的高表達而增多[18]。棉鼠絲蟲慢性感染小鼠早期，Tregs介導的應答可殺滅和清除寄生蟲[19]。慢性腸道多形螺旋線蟲(Heligmosomoidespolygyrus)感染，在小鼠腸系膜淋巴結內的CD4+T細胞Foxp3的表達水平增高并明顯增強CD4+CD25+Tregs的體外抑制活性[20]。用卵清蛋白(OVA)-TCR轉基因D011.10小鼠，體外研究旋毛蟲排泄/分泌產物(TspES)對T細胞活化的效果，分別加入TspESpulsed-DC+OVA孵育，結果表明存在高水平的Foxp3+表達的CD4+CD25+Tregs擴增。這些Tregs顯示有抑制活性，并產生TGF-β。結果表明旋毛蟲分泌產物在體外有誘導Tregs增殖的功能[21]。

2.2Bregs B細胞的免疫調節功能最早是在自身免疫反應中被發現的，Bregs在蠕蟲感染中也具有重要作用。缺少B細胞可導致在曼氏血吸蟲感染后增強Th2型免疫病理，在小鼠缺少FcγRs時也同樣出現相似的免疫病理反應，這表明抗體的分泌與B細胞的功能之間的關系復雜[22]。Bregs在血吸蟲感染中發揮重要作用，其活性與T細胞表面FasL表達增加和被激活的CD4+T細胞的凋亡有關[23]。盡管研究數據顯示寄生蟲感染后在抑制免疫病理方面有作用的B細胞對血吸蟲有限制作用，但是B細胞對中性粒細胞和細胞內的利什曼原蟲感染的除蟲方面呈現負調節作用。因此，Bregs的調節也許代表了蠕蟲調節更寬廣的免疫機制。

在慢性炎性疾病中蠕蟲是強有力的調節者，原因可能是蠕蟲可以激活Bregs。相關證據是，曼氏血吸蟲誘導的Bregs可以通過IL-10依賴機制減輕過敏反應。曼氏血吸蟲感染促進腹膜的B1細胞和脾臟B細胞擴散，從血吸蟲蟲卵獲得的低聚糖能夠促進B細胞增殖并增加IL-10的分泌。多形螺旋線蟲感染也能誘導Bregs，可減輕OVA引起的過敏性氣道炎(AAI)。然而，在這一過程中只發現B2細胞群，并不包括產生IL-10的B細胞[24]。因此，認為蠕蟲誘導的Bregs可能存在多種免疫調節機制。雖然這些結果都處于實驗模型研究階段，但“蠕蟲療法”為治療慢性炎性疾病提供了一種新的越來越受歡迎的途徑。評估人體寄生蠕蟲誘導Bregs的作用和確定這些細胞對寄生蟲引起的炎性疾病具有潛在的調節功能具有重要意義。研究報道，分泌IL-10的B細胞在蠕蟲感染的多發性硬化癥(EAE)患者體內成倍增加，并與減輕疾病的嚴重程度有關[25]。

3 Bregs負調節T細胞介導的自身免疫

Bregs的不同亞群在小鼠和人體中都已被發現，包括能產生抑制性細胞因子IL-10的B10細胞亞群。B10細胞對調控Tregs介導的炎癥反應、抑制EAE、膠原性關節炎(CIA)和炎癥性腸病(IBD)[26]具有潛在作用。在小鼠慢性血吸蟲感染模型中，也證實存在與保護和防止過敏性反應有關的B10細胞[27]。此外，多形螺旋線蟲感染小鼠誘導的B10細胞可以在IL-10的獨立作用下抑制變態反應和自身免疫病[28]。

Yoshizaki等的研究還發現，依賴于IL-21和CD40與T細胞的同源相互作用是產生CD5+Bregs和IL-10的關鍵。這些信號在體外能夠誘導B10細胞增加數百萬倍，使B10細胞成為強有力的能夠調節自身免疫病的效應細胞。除了B細胞受體的特異性，MHC-II的表達在B10細胞對EAE的調節性作用中也發揮著重要作用。此外，發現體外轉移擴增的B10細胞仍可抑制EAE小鼠模型的癥狀。這項研究可為目前缺乏有效療法的嚴重自身免疫性疾病的治療提供一種新的有效方法。

對小鼠的抗原特異性炎癥和依賴T細胞的自身免疫病有負調控作用的B10細胞數量并不多，在幼鼠中的比例為1%～5%[29]。但是在自身免疫的個體中數量增加，脾臟B10細胞的表型主要是CD1dhiCD5+，在體外條件下經競爭性CD40多克隆抗體或LPS誘導產生IL-10的B10前體細胞也是CD1dhiCD5+表型[29]。人和小鼠產生IL-10的B10細胞的主要功能是對炎癥和自身免疫病進行負調控以及參與固有免疫和獲得性免疫反應，但是在體內調控IL-10產生的信號仍然未知。B10細胞產生IL-10以及B10細胞調節抗原特異性免疫反應并不能引起系統性的免疫抑制。其機理仍然未知。在EAE小鼠模型研究發現，B10細胞分化為具有分泌IL-10功能性的成熟效應細胞，這些細胞在體內抑制自身免疫需要IL-21、CD40和T細胞的同源相互作用。然而，體外提供CD40和IL-21的受體信號可以促使B10細胞的形成并使其數量增加四百萬倍，將這些細胞轉移至具有自身免疫病癥狀的小鼠體內能夠產生顯著抑制功能的B10效應細胞，將體外B10細胞擴增并回輸可為目前無法治療的嚴重自身免疫性疾病提供有效的治療[30]。

4 蠕蟲感染對過敏性和自身免疫性疾病的影響

蠕蟲感染引起的免疫抑制網絡不僅有助于控制寄生蟲，而且有利于宿主減少過敏性和自身免疫性疾病。流行病學分析研究支持蠕蟲感染與過敏性疾病之間存在負相關[31-32]，包括感染的線蟲，如似蚓蛔線蟲和美洲板口線蟲[33]。發現對感染似蚓蛔線蟲和毛首鞭形線蟲感染者驅蟲治療可增加皮膚對塵螨的反應[34]。動物模型研究證實寄生蟲感染可以防止過敏性疾病，特別是呼吸系統炎癥。例如，曼氏血吸蟲感染的BALB/c小鼠對OVA誘導的實驗性AAI有保護作用[35]。Dittrich等發現，慢性棉鼠絲蟲感染抑制所有OVA誘導的AAI模型的病理改變[36]。此外，還觀察到絲蟲感染的OVA處理鼠與OVA對照鼠相比，脾臟和縱隔淋巴結中的Tregs數量明顯增加。多形螺旋線蟲感染過程中的AAI抑制涉及Tregs效應[37]。一些流行病學調查分析了寄生蟲感染對不同自身免疫性疾病的保護性影響，如EAE和1型糖尿病(T1D)[38]。研究表明，慢性寄生蟲感染者比未感染者的炎癥性腸病(IBD)發病率低[39]。人類自身免疫性疾病動物模型實驗表明，寄生蠕蟲可以干預自身免疫性疾病。曼氏血吸蟲感染顯示有保護T1D[40]和減輕EAE的嚴重程度[41]，而感染多形螺旋線蟲可抑制實驗性IBD[42]。感染棉鼠絲蟲可阻止NOD鼠糖尿病，其保護作用與增加Th2應答及Tregs數量增加有關[43]。比較研究旋毛蟲和弓首蛔蟲對炎性疾病的效果，結果旋毛蟲抑制炎癥[44]，而弓首蛔蟲加劇炎癥[45]。旋毛蟲感染也能改善NOD小鼠自身免疫性糖尿病[46]和EAE的嚴重程度[47]。蟲源性產物的免疫調節機制已被廣泛研究，雖然大多數研究表明蠕蟲感染具有抑制過敏性和相關自身免疫反應，但是一些研究出現了相反的結果。流行病學研究表明，感染弓首蛔蟲、肝片形吸蟲、鉤蟲、蛔蟲或蟯蟲沒有保護作用，甚至增強過敏性反應[48]。一些實驗研究也表明感染蠕蟲對過敏有促進作用，如巴西日圓線蟲(Nippostrongylusbrasiliensis)[49]和馬來布魯線蟲(Brugia.malayi)[50]可誘發或加重過敏反應。寄生蠕蟲感染與自身免疫性疾病之間的關系是復雜的，在蠕蟲誘導或促進自身免疫反應方面尚缺乏證據[51]。

5 結 語

綜上所述，蠕蟲感染可誘導免疫細胞活化，產生細胞因子，形成免疫調節網絡，介導免疫抑制，改善過敏性和自身免疫性疾病。然而，并非所有蠕蟲普遍具有這種特性。蠕蟲種類、是否正常宿主、寄生蟲負荷、急性感染或慢性感染等可能是影響其結果的相關因素。研究蠕蟲免疫調控與過敏性和自身免疫性疾病之間的免疫學關系，評估寄生蠕蟲誘導調節細胞的作用，明晰免疫調節細胞在過敏性和自身免疫性疾病中的潛在作用與功能，闡明蟲源有效分子誘導免疫抑制的途徑與機制，對于探索過敏性和自身免疫性疾病防治的新策略具有重要意義。

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