動態血壓監測對老年腦卒中患者的臨床意義

程 瑋 孫曉江 (上海交通大學附屬第六人民醫院神經內科，上海 200233)

腦卒中是嚴重的長期殘疾的主要原因〔1〕。80%的急性腦卒中患者發生于急性高血壓〔2，3〕。血壓是腦卒中持續的風險，獨立于其他血管風險因素存在〔4〕。研究證明高血壓治療適當可降低35% ～40%的腦卒中風險〔5〕，腦卒中一級和二級預防戰略目標是有效地治療原發性高血壓和已知可導致高血壓的危險因素〔4，6，7〕。對于腦卒中的二級預防，Arima 等〔8〕提示無論是高血壓患者還是正常人，降壓治療可以減少致命性及非致命性腦梗死事件。隨著無創性動態血壓監測(ABPM)的臨床應用，國內外已有研究表明血壓晝夜節律、血壓變異系數與腦卒中的發生與復發有密切關系〔9〕。臨床工作中對高血壓及高血壓伴有腦卒中患者的降壓藥物治療，除了關注降壓藥的降壓效果，還應通過ABPM觀察藥物對血壓節律、血壓變異性(BPV)的影響，采用恢復或改善血壓晝夜節律和24 h平穩、持久降低BPV的藥物，可能對降低腦卒中的發生率及復發率具有重要的臨床意義。

1 血壓晝夜節律

一天內血壓波動通常有一定的規律性，呈現明顯的晝夜模式，即日間血壓水平較高，夜間睡眠時血壓水平較低，正常血壓為晝夜雙峰一谷的杓形曲線，日間上升，夜間下降，正常人夜間血壓下降率高于日間血壓的10%以上，有部分人夜間收縮壓和舒張壓下降＜10%〔10〕，一部分人晨起前后會出現血壓驟升現象〔11〕。根據夜間收縮壓下降幅度，將血壓晝夜節律分為:①杓型:夜間血壓較日間下降10% ～20%;②非杓型:夜間血壓下降0% ～10%;③超杓型或深杓型:夜間下降＞20%;④反杓型:夜間血壓水平高于日間者(即夜間血壓下降＜0%)。

1.1 血壓晝夜節律的調節

1.1.1 神經調節 自主神經系統有明顯的晝夜節律，而且自主神經功能的晝夜變化特征與血壓的晝夜變化節律相一致，日間交感神經興奮，夜間交感神經興奮性下降，副交感神經興奮性增強，這是引起血壓晝夜變化的重要因素〔12〕，下丘腦視交叉上核是哺乳動物機體晝夜節律產生、維持和調節的主要中樞，研究發現與節律相關的基因在心、腦、腎等組織中均有表達，構成晝夜節律系統，且該系統與轉基因(TGR)鼠異常血壓節律的形成密切相關〔13〕。

1.1.2 體液調節 內皮素1與一氧化氮(NO)是血管內皮細胞產生的最具代表性的血管活性物質，Elherik等〔14〕研究表明，正常成人血漿中的內皮素1和NO水平呈典型的晝夜節律變化。Parra等〔15〕研究發現，成人血壓的晝夜節律性與NO合成釋放的晝夜節律密切相關。腎素血管緊張素醛固酮系統同樣具有明顯的晝夜節律特征，并對血壓的晝夜節律具有重要調節作用。在動物實驗中發現腎素血管緊張素醛固酮系統在血壓晝夜節律的調節中起著關鍵作用〔16〕，研究提示血管緊張素(Ang)1～7受體激動劑能夠影響血壓晝夜節律〔17〕。兒茶酚胺的血漿濃度存在典型的晝夜節律，它的晝夜節律變化可能會使血壓的波動性隨之改變，進而影響血壓的晝夜節律，Dabrowska等〔18〕研究發現，嗜鉻細胞瘤可改變甚至逆轉血壓的晝夜節律。

1.2 血壓晝夜節律與腦梗死的關系 正常的血壓晝夜節律對適應機體活動，保護心、腦、腎等重要器官的結構和功能非常有益，在晝夜平均血壓水平相同或相似的情況下，當血壓晝夜節律減弱或消失時，發生靶器官損害及心腦血管事件的危險性明顯增加〔19〕。血壓正常但血壓晝夜模式呈非杓型變化的人群與血壓晝夜模式呈杓型變化的高血壓患者具有同等的心腦血管疾病病死率，血壓晝夜模式呈反杓型變化的高血壓患者更易導致心腦等靶器官損害，可能是因為夜間血壓持續升高，使血管系統夜間也處于重負荷狀態而加重血管內皮功能障礙，激活內源性凝血系統，最終導致血管收縮舒張失衡、血細胞黏附性增強，從而造成或加重靶器官損害〔20〕。此外，血壓的晨峰現象亦被視為誘發惡性心腦血管事件的重要因素之一，隨著覺醒前后血壓的快速上升，心腦血管事件的發生率明顯增加〔21〕。臨床研究〔22〕表明，腦卒中患者不論有無高血壓，多數ABPM會發現血壓晝夜節律減弱。Castilla-Guerra等〔23〕研究中顯示幾乎90%急性腦卒中患者可見異常的血壓晝夜節律。Phillips等〔24〕研究了91例腦卒中患者和110例對照，發現腦卒中患者的夜間血壓杓型較對照組少，以此推測晝夜節律減弱對于腦卒中有重要預測意義，說明腦卒中的危險因素不僅有高血壓，還包括血壓晝夜節律異常，因此，臨床上對腦卒中患者不僅要關注其血壓水平，同時也應注意其血壓模式化，即使血壓水平正常的患者也應行24 h ABPM，ABPM應用于腦卒中患者，可以了解患者血壓晝夜節律，并指導不同血壓模式患者的個體化最優治療，對腦卒中患者的二級預防有重要意義。

2 BPV

血壓變異系數越大，BPV越大，健康人的收縮壓及舒張壓在24 h中有25%左右的波動幅度。根據ABPM數據，可將BPV分為24 h收縮壓、舒張壓變異性，日間收縮壓、舒張壓變異性，夜間收縮壓、舒張壓變異性〔25〕。

2.1 BPV的調節 正常BPV是由于中樞神經系統腦干區域調控的結果，其中孤束核對BPV的調控作用較肯定〔26〕。影響BPV的因素主要包括壓力感受器敏感性、內分泌激素、血管舒縮、節律影響、行為因素及機械因素等，其中壓力感受器敏感性對BPV的影響最大，壓力反射敏感性是維持正常BPV的關鍵因素，壓力反射主要調節短程BPV，動脈壓力反射敏感性與BPV呈負相關〔27〕。另外，BPV與神經激素的波動、交感神經的激動調節、壓力反射的敏感性變化有關〔28〕。此外，心血管結構與功能的變化也是影響BPV的重要因素，年齡、性別、睡眠、活動、情緒、遺傳、環境因素及攝鹽量也可影響BPV。不論何種因素影響BPV，自主神經(交感神經、迷走神經)都是改變血壓的必經之路，高血壓時，交感神經活性增強，迷走神經活性減弱，導致 BPV 增大〔29〕。

2.2 BPV與腦梗死的關系 血壓的正常變異性對維持正常生理功能是必要的。研究〔30〕表明，BPV在器官損傷中所起的作用不亞于平均血壓水平，Miao等〔30〕通過自發性高血壓大鼠試驗證實，BPV在器官損害中的重要性不亞于血壓水平，BPV與靶器官損害的相關系數達0.6以上，而血壓水平與靶器官損傷的相關系數只有0.3左右。Hata等〔31〕分析了正接受抗血壓治療的老年人群的BPV與腦卒中風險的關系，結果顯示收縮壓和舒張壓變異系數與腦卒中有顯著相關性，收縮壓和舒張壓變異性越大，腦卒中風險越大。Pringle等〔25〕對744例患者進行的Syst-Eur研究(隨機、雙盲、安慰劑對照試驗)結果表明安慰劑組夜間收縮期 BPV每增高5 mmHg，腦卒中危險度增高80%，而日間收縮期BPV則未顯示預期結果，說明夜間收縮期BPV增大是缺血性腦卒中的危險因素。研究發現夜間收縮壓變異性是腦卒中的獨立危險因素〔25〕，收縮壓變異性越大，腦卒中風險越高，即使在血壓平均值接近的情況下仍高達12倍〔32〕。血壓升高時，BPV也隨之增大，此時高血壓對靶器官損害的發生率及其嚴重程度也迅速增大〔33〕。2010年大型試驗ASCOT-BPLA對BPV與靶器官損害的關系研究，顯示BPV是腦血管事件的獨立危險因素〔34〕。因此，BPV升高是腦卒中的另一個危險因素，加強血壓控制，做好平穩降壓也是預防腦卒中復發的必要手段之一〔35〕。

綜上，ABPM可觀察老年腦卒中患者的晝夜血壓變化，監測血壓晝夜節律及BPV，對于老年腦梗死患者ABPM是必要的，通過ABPM血壓控制水平、血壓晝夜節律、BPV從而評估降壓藥物治療是否有效，預防腦卒中的發生與復發。

1 Lozano R，Naghavi M，Foreman K，et al.Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010:a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010〔J〕.Lancet，2012;380(9859):2095-128.

2 Willmot M，Leonardi-Bee J，Bath PM.High blood pressure in acute stroke and subsequent outcome:a systematic review〔J〕.Hypertension，2004;43(1):18-24.

3 Chalmers J.Blood pressure in acute stroke:in search of evidence〔J〕.J Hypertens，2005;23(2):277-8.

4 Goldstein LB，Adams R，Becker K，et al.Primary prevention of ischemic stroke:a statement for healthcare professionals from the Stroke Council of the American Heart Association〔J〕.Circulation，2001;103(1):163-82.

5 Zhang H，Thijs L，Staessen JA.Blood pressure lowering for primary and secondary prevention of stroke〔J〕.Hypertension，2006;48(2):187-95.

6 Adams R，Albers G，Alberts M，et al.Update to the AHA/ASA recommendations for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack〔J〕.Stroke，2008;39(5):1647-52.

7 Rashid P，Leonardi-Bee J，Bath P.Blood pressure reduction and secondary prevention of stroke and other vascular events:a systematic review〔J〕.Stroke，2003;34(11):2741-8.

8 Arima H，Chalmers J.PROGRESS:Prevention of Recurrent Stroke〔J〕.J Clin Hypertens，2011;13(9):693-70.

9 Shimizu M，Ishikawa J，Yano Y，et al.The relationship between the morning blood pressure surge and low-grade inflammation on silent cerebral infarct and clinical stroke events〔J〕.Atherosclerosis，2011;219(1):316-21.

10 Shimbo D，Newman JD，Aragaki AK，et al.Association between annual visit-to-visit blood pressure variability and stroke in postmenopausal women:data from the Women＇s Health Initiative〔J〕.Hypertension，2012;60(3):625-30.

11 Jerrard-Dunne P，Mahmud A，Feely J.Circadian blood pressure variation:relationship between dipper status and measures of arterial stiffness〔J〕.J Hypertens，2007;25(6):1233-9.

12 Smolensky MH，Hermida RC，Castriotta RJ，et al.Role of sleep-wake cycle on blood pressure circadian rhythms and hypertension〔J〕.Sleep Med，2007;8(6):668-80.

13 Herichová I，Mravec B，Stebelová K，et al.Rhythmic clock gene expression in heart，kidney and some brain nuclei involved in blood pressure control in hypertensive TGR(mREN-2)27 rats〔J〕.Mol Cell Biochem，2007;296(1):25-34.

14 Elherik K，Khan F，McLaren M，et al.Circadian variation in vascular tone and endothelial cell function in normal males〔J〕.Clin Sci，2002;102(5):547-52.

15 Parra DA，Lim DS，Buller CL，et al.Endothelial dysfunction and circadian blood pressure rhythmicity in young heart transplant recipients〔J〕.Pediatr Cardiol，2007;28(1):1-7.

16 Monosíková J，Herichová I，Mravec B，et al.Effect of up-regulated renin-angiotensin system on per 2 and b-mal 1 gene expression in brain structures involved in blood pressure control in TGR(mREN-2)27 rats〔J〕.Brain Res，2007;1180(1):29-38.

17 Wessel N，Malberg H，Heringer-Walther S，et al.The angiotensin(1-7)receptor agonist AVE0991 dominates the circadian rhythm and baroreflex in spontaneously hypertensive rats〔J〕.J Cardiovasc Pharmacol，2007;49(2):67-73.

18 Dabrowska E，Lewandowski J，Jedrusik P，et al.Catecholamine excretion and circadian blood pressure profile in patients with pheochromocytoma〔J〕.Ann N Y Acad Sci，2006;1073(1):79-85.

19 Vaz-de-Melo RO，Toledo JC，Loureiro AA，et al.Absence of nocturnal dipping is associated with stroke and myocardium infarction〔J〕.Arq Bras Cardiol，2010;94(1):79-85.

20 Rossignol P，Cridlig J，Lehert P，et al.Visit-to-visit blood pressure variability is a strong predictor of cardiovascular events in hemodialysis〔J〕.Hypertension，2012;60(2):339-46.

21 Yano Y，Kario K.Nocturnal blood pressure，morning blood pressure surge，and cerebrovascular events〔J〕.Curr Hypertens Rep，2012;14(3):219-27.

22 Jain S，Namboodri KKN，Kumari S，et al.Loss of circadian rhythm of blood pressure following acute stroke〔J〕.BMC Neurol，2004;4(1):1.

23 Castilla-Guerra L，Fernández-Moreno Mdel C，Espino-Montoro A，et al.Ambulatory blood pressure monitoring in stroke survivors:do we really control our patients〔J〕?Eur J Intern Med，2009;20(8):760-3.

24 Phillips RA，Butkevich A，Sheinart KF，et al.Dipping is superior to cusums analysis in assessment of the risk of stroke in a case-control study〔J〕.Am J Hypertens，2001;14(7 Pt 1):649-52.

25 Pringle E，Phillips C，Thijs L，et al.Systolic blood pressure variability as a risk factor for stroke and cardiovascular mortality in the elderly hypertensive population〔J〕.J Hypertens，2003;21(12):2251-7.

26 龔 侃，朱瑞英，蘇定馮.血壓波動性及不同降壓藥物對血壓波動性的影響〔J〕.中國藥理學報，1997;13(3):210-2.

27 Dazai Y，Iwata T，Hiwada K.Augmentation of baroreceptor reflex function by oral calcium supplementation in essential hypertension〔J〕.Clin Exp Pharmacol Physiol，1994;21(3):173-8.

28 Webb AJ，Fischer U，Rothwell PM.Effects of β-blocker selectivity on blood pressure variability and stroke:a systematic review〔J〕.Neurology，2011;77(8):731-7.

29 Izzedine H，Launay-Vacher V，Deray G.Abnormal blood pressure circadian rhythm:a target organ damage〔J〕?Int J Cardiol，2006;107(3):343-9.

30 Miao CY，Xie HH，Zhan LS，et al.Blood pressure variability is more important than blood pressure level in determination of end-organ damage in rats〔J〕.J Hypertens，2006;24(6):1125-35.

31 Hata Y，Kimura Y，Muratani H，et al.Office blood pressure variability as a predictor of brain infarction in elderly hypertensive patients〔J〕.Hypertens Res，2000;23(6):553-60.

32 Asayama K，Kikuya M，Schutte R，et al.Home blood pressure variability as cardiovascular risk factor in the population of Ohasama〔J〕.Hypertension，2013;61(1):61-9.

33 Rothwell PM，Howard SC，Dolan E，et al.Effects of beta blockers and calcium-channel blockers on within-individual variability in blood pressure and risk of stroke〔J〕.Lancet Neurol，2010;9(5):469-80.

34 Rothwell PM，Howard SC，Dolan E，et al.Prognostic significance of visit-to-visit variability，maximum systolic blood pressure，and episodic hypertension〔J〕.Lancet，2010;375(9):938-48.

35 Tsivgoulis G，Ntaios G.Blood pressure variability in subacute ischemic stroke:neglected potential therapeutic target〔J〕.Neurology，2012;79(20):2014-5.