慢性丙型肝炎治療藥物蛋白酶抑制劑研究進展

李秀池，肖召安

(重慶市開縣人民醫院藥劑科，重慶 405400)

慢性丙型肝炎(簡稱丙肝)是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的慢性肝病，嚴重影響患者的身體健康和生活質量。據世界衛生組織(WHO)統計，全球約有1.7 億患者感染HCV，每年新發丙型肝炎3.5 萬例，約有30%發展為進行性肝病，包括肝硬化和肝癌。我國丙型肝炎感染率約為3.2%[1]。在丙肝標準治療方案的基礎上引入蛋白酶抑制劑，治愈率可提高30%[2]。筆者對蛋白酶抑制劑治療丙肝的作用機制綜述如下。

1 Victrelis(baeprevir Victrelis)

Victrelis 為一種蛋白酶抑制劑，適合與聚乙二醇(PEG)化α-干擾素和利巴韋林聯用，治療有代償性肝病(包括肝硬化)且從未做過治療或先前以干擾素和利巴韋林治療失敗的基因Ⅰ型慢性丙型肝炎(G1 CHC)成人患者。對Victrelis 的安全性和效果的評估在有1 500 例患者參與的2 項3 期臨床試驗中進行。在這兩項試驗中與現行的標準治療方案(只使用聚乙二醇干擾素和利巴韋林)相比，接受標準方案聯用Victrelis 治療組療效明顯提高，有2 /3 的患者保持病毒學應答(即在停止治療后24 周血檢已檢測不出HCV)，表明HCV 感染已被治愈。

2 特拉匹韋(telaprevir，lncivo)

特拉匹韋是一種蛋白酶抑制劑，可與PEG-α-干擾素及利巴韋林聯合治療丙肝基因Ⅰ型患者，可顯著提高丙肝患者的治愈率，且可縮短治療療程。

3 Boceprevir

Boceprevir 是一種NS3 蛋白酶抑制劑。評估Boceprevir 單藥和聯合PEG-α-干擾素對26 例慢性HCV 感染患者的安全性和耐受性，這些患者對PEG-α-干擾素單獨或聯合利巴韋林治療均無反應。結果證實，單藥治療1 周，每日口服600 mg Boceprevir組的HCV -RNA 降低了1.08 個lg 值;每日1 200 mg 組聯合PEG-α-干擾素組，2 周后HCV-RNA 平均降低了2.68 個lg 值。結果表示，Boceprevir 聯用PEG-α-干擾素，針對PEG-α-干擾素單獨或聯合利巴韋林治療無反應的患者仍然有效[3]。Boceprevir的主要不良反應為乏力、貧血、頭痛、味覺改變、惡心、腹瀉、發熱、寒戰等，但均較輕微。

4 MK-7009

MK-7009 是一種競爭性的NS3-4A 蛋白酶抑制劑。Lawitz等對40 例HCV 基因Ⅰ型初治或經治患者進行了隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅰb期臨床研究，主要給予MK -7009 不同劑量治療8 d，停藥后隨訪14 d。發現最高的HCV-RNA 下降，MK-7009 700 mg，2 次/日高劑量組，平均下降4.6 lg IU/mL，與Telaprevir在Ⅰb期研究中HCV-RNA 4.4 lg IU/mL 的下降類似。結果顯示，MK-7009 有很強的病毒抑制效應[4]。

5 HCV-796

HCV-796 是一種HCV-RNA 依賴性的RNA 多聚酶抑制劑，已有研究證實其單一療法時，對多種HCV 基因型具有抗病毒活性。Kneteman 等[5]的報道顯示，HCV-796 聯合PEG-IFNa-2b 與單用HCV-796 的藥代動力學參數無顯著差異，但聯合用藥后降低血漿HCV-RNA 水平作用顯著。常見的不良事件明顯與干擾素相關。HCV-796 聯合PEG-IFNα-2b 對各型基因均有抗病毒活性，且均較兩藥單用療效顯著。HCV-796 在體外及動物模型中也顯示出良好的抗病毒活性。

6 DEBIO-025

DEBIO-025 是一種口服的蛋白酶抑制劑，在體外具有較強的抗HCV 活性。Flisiak 等[6]進行了一項HIV 和HCV 混合感染患者的隨機、雙盲、空白對照研究，觀察DEBIO-025 對HCV 病毒載量的影響。結果，應用DEBIO-025 1 200 mg，2 次/日，治療14 d后，平均病毒載量下降3.6 lg 拷貝/mL。體內試驗證實，Debio-025 對HCV1，2，3，4 基因型都有抗病毒活性。在治療HCV 合并HIV 感染者的隨機、雙盲、空白對照試驗中，Debio-025 1 200 mg，2 次/日，治療HCV 基因1，3，4 型2 周，HCV RNA 的平均滴度下降3.6 lg。CypB 在外周血單核細胞中的水平顯著下降，主要不良反應為高膽紅素血癥[7]。

7 NM283

NM283 是一種新的抗病毒藥物。有研究顯示，NM283 聯合PEG-IFN 治療HCV 基因Ⅰ型初治患者24 周和48 周(Ⅱb 期試驗)，結果提示，治療4 ～12 周時，病毒下降率與NM283 的劑量相關;12 周時，大多數患者的HCV-RNA 在可檢測限水平以下;治療終點(48 周)的部分數據顯示，NM283 聯合PEG-IFN 可保持HCV-RNA 的持續抑制，且耐受良好[8]。NM283 有可能成為將來聯合方案的一種藥物。

8 R7128

R7128 是一種核苷類似物聯合酶抑制劑PSI-6130 的前體，體外研究顯示，對HCV 基因Ⅰ～Ⅳ型均有活性。有研究顯示，以R7128 聯合PEG-IFN-2α 加利巴韋林治療基因Ⅰ型初治患者，85%患者治療4 周時HCV-RNA 陰轉。Rodriguez-Torres 等對81 例HCV 基因Ⅰ型初治患者進行了一項R7128 不同劑量、隨機分組、安慰劑對照的研究。R7128 的使用劑量分別為500，1000，1 500 mg，2 次/日，均聯合PEG -IFNα -2a 加利巴韋林。治療4 周時，在1 000 mg 和1 500 mg，2 次/日組獲得最高的病毒學應答率(RVR)，分別為88%和85%，在Ⅰa 和Ⅰb 基因Ⅱ型之間顯著差異。

綜上所述，在丙肝標準治療方案治療的基礎上，引入蛋白酶抑制劑可把治愈率提高30%[2]。而對潛力巨大的丙肝藥物市場各大制藥公司都加快了研究的步伐。除了蛋白酶抑制劑外，其他小分子抑制劑也處于研發階段，包括核苷和非核苷聚合酶抑制劑、NS5A 抑制劑、親環素拮抗劑等。希望能夠通過這些小分子藥物聯用克服丙肝病毒的耐藥性，有效地治愈丙肝。

[1] 毛 青. 抗丙型肝炎病毒新型藥物研究[J]. 內科理論實踐，2009，84(2):9.

[2] 朱寶益. 激動人心的丙肝治療革命[J]. 中國處方藥，2010，7(100):16.

[3] SarrazinC，Rouzier R，Wagner F，et al.SCH503034，a novel hepatitis Cvirus protease inhibitor，plus pegylated interferom alpha-2b for genotype lnonresponders[J].Gastroenterology，2007，132(4):1 270.

[4] 朱傳武. 慢性丙肝炎口服抗病毒臨床研究現狀[J]. 公共衛生與臨床醫學，2009，5(2):77 -79.

[5] Kneteman NM，Howe AY，Gao T，et al.HCV796: A Selevtive nonstructural protein 5B polymerase inhibitor with potent antihepatitis cvirus activity in vitro，in mice with chimeric human livers，and in humans infected with hepatitis cvirus[J].Hepatology，2008，49(3):745.

[6] Flisiak R，Horbana，Gallayp，et al.the cyclophilin inhibitor debio-025 shows potent anti-hepatitisC effect in patients coinfected with hepatitis C and human immunodeficiency virus[J]. Hepatology，2008，47(3):817.

[7] Flisiak R，Feinman SV，Jallkowski M，et al.Efficacy and safety of increasing doses of the cyclophilin inhibitor Debio 025 in combination with pegylated interferon alpha-2a in treatment native chronic HCV patients[J].43rd EASL Conference.italy:Milan Italy，2008，49(3):745.

[8]Toniutto P，FabrisC，Bitetto D，et al. Valopicitabine dihydrochloride:a specific polymerase inhibitor of hepatitis C vius[J] .Curr Opin Investing Drugs，2007，8(2):150.