關(guān)于龍骨、龍齒在中藥新藥中應(yīng)用的思考

金芳，周躍華

(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局 藥品審評(píng)中心，北京 100038)

專 論

關(guān)于龍骨、龍齒在中藥新藥中應(yīng)用的思考

金芳，周躍華*

(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局 藥品審評(píng)中心，北京 100038)

對(duì)我國(guó)古生物化石管理法規(guī)及涉及龍骨、龍齒的古生物化石保護(hù)名錄進(jìn)行了整理，對(duì)龍骨、龍齒的資源及藥用研究中存在的問(wèn)題進(jìn)行了探討，并提出建議：中藥新藥研發(fā)時(shí)應(yīng)進(jìn)行必要的藥效對(duì)比研究，以說(shuō)明龍骨、龍齒入藥的必要性；如確需采用龍骨、龍齒入藥的，應(yīng)提供相關(guān)證明文件，說(shuō)明其來(lái)源的合法性及保證資源可持續(xù)利用的方法；并對(duì)龍骨、龍齒所含重金屬、砷鹽及放射性元素等情況進(jìn)行研究。

龍骨；龍齒；古生物化石；資源保護(hù)

古生物化石是重要的地質(zhì)遺跡，是不可再生的自然遺產(chǎn)。近年來(lái)，我國(guó)相關(guān)管理部門相繼發(fā)布了有關(guān)法規(guī)和保護(hù)名錄，對(duì)古生物化石進(jìn)行保護(hù)。龍骨、龍齒為較常用的中藥材，其主要來(lái)源涉及多種國(guó)家一、二級(jí)重點(diǎn)保護(hù)古生物化石。如何處理龍骨、龍齒的藥用與化石資源保護(hù)的關(guān)系，是中藥制藥行業(yè)不可回避的問(wèn)題。筆者僅就龍骨、龍齒在中藥新藥中的應(yīng)用等問(wèn)題進(jìn)行探討，供同行參考。

1 概述

龍骨為古代哺乳動(dòng)物如三趾馬、犀類、鹿類、牛類、象類等的骨骼化石或象類門齒的化石，挖出后除去泥沙及雜質(zhì)，前者習(xí)稱“龍骨”，后者習(xí)稱“五花龍骨”。五花龍骨極易破碎，常用毛邊紙粘貼。龍骨具有安神，固澀，外用生肌斂瘡的功能。用于心悸易驚，失眠多夢(mèng)，自汗，盜汗，遺精，白帶，崩漏；外治潰瘍久不收口，陰囊濕癢[1]。龍骨藥材標(biāo)準(zhǔn)收載于《中國(guó)藥典》1963年、1977年版，在之后的歷版《中國(guó)藥典》正文中未收載，僅在附錄中明確了龍骨的來(lái)源。

龍齒為古代哺乳動(dòng)物如象類、犀牛類、三趾馬等的牙齒化石，具用安神鎮(zhèn)驚的功能。用于心悸易驚，心煩，失眠多夢(mèng)。主產(chǎn)于河南、河北、山西及內(nèi)蒙古等地。《中國(guó)藥典》1963年版收載的龍齒來(lái)源為象類、犀牛類、三趾馬等的牙齒化石，《中國(guó)藥典》1977年版改為古代哺乳動(dòng)物如三趾馬、犀類、牛類、鹿類、象類等的牙齒化石，《中國(guó)藥典》2010年版僅在附錄中明確了龍齒的來(lái)源[2]，與《中國(guó)藥典》1977年版收載的來(lái)源相同。

龍骨、龍齒在臨床配方及已上市中成藥中應(yīng)用較多，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，處方含龍骨的中成藥至少有106種，處方含龍齒的已上市中成藥至少有9種。

為了保護(hù)古生物化石，國(guó)家有關(guān)部門頒布相關(guān)法規(guī)對(duì)古生物化石的保護(hù)提出明確要求。但是，大部分中藥新藥研發(fā)者對(duì)此未予關(guān)注，近年來(lái)，仍有申請(qǐng)人在申請(qǐng)注冊(cè)的新藥處方中用龍骨、龍齒入藥，在資源、管理及規(guī)模化生產(chǎn)等方面遇到一些問(wèn)題。

2 法規(guī)及保護(hù)名錄

古生物化石是開展地球演變、生物進(jìn)化等研究的重要資料，是確定地層時(shí)代、尋找礦產(chǎn)資源的重要線索，也是研究古代動(dòng)植物生物習(xí)性、繁殖方式及生態(tài)環(huán)境的珍貴實(shí)物證據(jù)。我國(guó)是古生物化石比較豐富的國(guó)家之一，種類齊全，數(shù)量眾多，具有重要的科學(xué)研究?jī)r(jià)值，古生物化石幾乎遍及全國(guó)各地，特別是近幾年發(fā)現(xiàn)的一些珍稀古生物化石，受到國(guó)際科學(xué)界的重視。

為了保護(hù)古生物化石，國(guó)土資源部在2002年7月發(fā)布部門規(guī)章《古生物化石管理辦法》，禁止任何單位和個(gè)人擅自采掘古生物化石。2010年9月國(guó)務(wù)院發(fā)布《古生物化石保護(hù)條例》(2011年1月1日起施行)，與中藥行業(yè)密切相關(guān)的內(nèi)容有：第四條 國(guó)家對(duì)古生物化石實(shí)行分類管理、重點(diǎn)保護(hù)、科研優(yōu)先、合理利用的原則。第七條 按照在生物進(jìn)化以及生物分類上的重要程度，將古生物化石劃分為重點(diǎn)保護(hù)古生物化石和一般保護(hù)古生物化石。重點(diǎn)保護(hù)古生物化石名錄由國(guó)家古生物化石專家委員會(huì)擬定，由國(guó)務(wù)院國(guó)土資源主管部門批準(zhǔn)并公布。第十一條 在國(guó)家級(jí)古生物化石自然保護(hù)區(qū)內(nèi)發(fā)掘古生物化石，或者在其他區(qū)域發(fā)掘重點(diǎn)保護(hù)古生物化石的，應(yīng)當(dāng)向國(guó)務(wù)院國(guó)土資源主管部門提出申請(qǐng)并取得批準(zhǔn)；在國(guó)家級(jí)古生物化石自然保護(hù)區(qū)外發(fā)掘一般保護(hù)古生物化石的，應(yīng)當(dāng)向古生物化石所在地省、自治區(qū)、直轄市人民政府國(guó)土資源主管部門提出申請(qǐng)并取得批準(zhǔn)。第二十二條 任何單位和個(gè)人不得擅自買賣重點(diǎn)保護(hù)古生物化石。買賣一般保護(hù)古生物化石的，應(yīng)當(dāng)在縣級(jí)以上地方人民政府指定的場(chǎng)所進(jìn)行。具體辦法由省、自治區(qū)、直轄市人民政府制定。第四十條 單位或者個(gè)人違反規(guī)定買賣重點(diǎn)保護(hù)古生物化石的，由工商行政管理部門責(zé)令限期改正，沒(méi)收違法所得，并處5萬(wàn)元以上20萬(wàn)元以下的罰款；構(gòu)成違反治安管理行為的，由公安機(jī)關(guān)依法給予治安管理處罰；構(gòu)成犯罪的，依法追究刑事責(zé)任。

2013年國(guó)土資源部又發(fā)布《古生物化石保護(hù)條例實(shí)施辦法》(2013年3月1日起施行)，對(duì)相關(guān)古生物化石的保護(hù)提出明確要求：第三十七條 未經(jīng)批準(zhǔn)，重點(diǎn)保護(hù)古生物化石不得流通。國(guó)家鼓勵(lì)單位和個(gè)人將其合法收藏的重點(diǎn)保護(hù)古生物化石捐贈(zèng)給符合條件的收藏單位收藏。第三十九條 買賣一般保護(hù)古生物化石的，應(yīng)當(dāng)依據(jù)省、自治區(qū)、直轄市人民政府的規(guī)定，在縣級(jí)以上地方人民政府指定的場(chǎng)所進(jìn)行。縣級(jí)以上地方人民政府國(guó)土資源主管部門應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)本行政區(qū)域內(nèi)一般保護(hù)古生物化石買賣的監(jiān)督管理。

2012年國(guó)土資源部發(fā)布《國(guó)家古生物化石分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(試行)》、《國(guó)家重點(diǎn)保護(hù)古生物化石名錄(首批)》，按照在生物進(jìn)化以及生物分類上的重要程度，將古生物化石劃分為重點(diǎn)保護(hù)古生物化石和一般保護(hù)古生物化石。在上述保護(hù)名錄中，涉及龍骨、龍齒主要來(lái)源的國(guó)家一級(jí)重點(diǎn)保護(hù)古生物化石有10種：霍爾果斯準(zhǔn)噶爾巨犀DzungariotheriumorgosenseChiu，1973；吐魯番準(zhǔn)噶爾巨犀DzungariotheriumturfanenseXu & Wang，1978；天山準(zhǔn)噶爾巨犀Dzungariotheriumtienshanense(Chiu，1962)；沙拉木倫始巨犀JuxiasharamurenensisChow & Chiu，1964；葛氏巨犀Paraceratheriumgrangeri(Osborn，1923)；美麗巨犀ParaceratheriumlepidumXu & Wang，1978；細(xì)近無(wú)角犀PlesiaceratheriumgracileYoung，1937。谷氏鏟齒象PlatybelodongrangeriOsborn，1929；三角原古鹿Palaeomeryxtricornis；柯氏柄杯鹿Lagomeryxcolberti(Young，1937)。此外，龍骨、龍齒的主要來(lái)源中涉及國(guó)家二級(jí)重點(diǎn)保護(hù)的古生物化石有14種：泥河灣披毛犀CoelodontanihowanensisKahlke，1969；馬德里西班牙犀Hispanotheriummatritense；和政無(wú)鼻角犀Acerorhinushezhengensis；維氏大唇犀ChilotheriumwimaniRingsrom，1924；伊朗犀Iranotheriummorgani；簡(jiǎn)單副板齒犀Parelasmotheriumsimplym；臨夏副板齒犀ParelasmotheriumlinxiaenseDeng，2001；林氏額鼻角犀DicerorhinusringstromiArambourg，1959；長(zhǎng)鼻三趾馬Hipparionsinense(Sefve，1927)；膜鼻三趾馬Hippariondermatorhinum；腔脊三趾馬Hipparioncoelophyes；渭河三趾馬Hipparionweihoense；賈氏三趾馬Hipparionchiai；東鄉(xiāng)三趾馬HippariondongxiangenseQiu & Xie，1998。

3 資源概況

龍骨在我國(guó)的分布范圍較寬，如東北、西北、華北、河南、四川等地，尤以西北和華北地區(qū)分布較為集中，產(chǎn)量較大。陜西府谷、吳旗、神木、志丹等縣，內(nèi)蒙古準(zhǔn)格爾旗、阿拉善左旗、阿拉善右旗，寧夏同心、中寧、海原等縣出產(chǎn)龍骨較多。

20世紀(jì)50—70年代，龍骨資源較豐富。中藥市場(chǎng)放開后，管理工作未跟上，中成藥規(guī)模化大生產(chǎn)導(dǎo)致龍骨、龍齒的需求增加，采挖者隨意挖掘和銷售，并出現(xiàn)走私和販賣活動(dòng)。據(jù)陜西不完全統(tǒng)計(jì)，該省年平均收購(gòu)量在650 t以上，最高年收購(gòu)量達(dá)1 000 t[3]。

近年來(lái)，雖然我國(guó)已頒布關(guān)于古生物化石保護(hù)的法規(guī)和保護(hù)名錄，對(duì)促進(jìn)古生物化石保護(hù)和管理工作起到了積極的促進(jìn)作用。但是，由于種種原因，古生物化石保護(hù)面臨的形勢(shì)依然十分嚴(yán)峻，龍骨、龍齒的資源遭到較嚴(yán)重的破壞，保護(hù)與利用的矛盾突出。已上市的含有龍骨、龍齒的中成藥中，部分品種受資源和價(jià)格上漲的影響而停產(chǎn)或減產(chǎn)。

4 存在問(wèn)題及思考

4.1管理相關(guān)問(wèn)題

國(guó)家對(duì)古生物化石實(shí)行分類管理、重點(diǎn)保護(hù)、科研優(yōu)先、合理利用的原則。《古生物化石保護(hù)條例》中明確了古生物化石發(fā)掘、流通、收藏、進(jìn)出境等管理規(guī)定，但是，對(duì)于其藥用如何管理未提出明確意見(jiàn)。第二十二條指出“任何單位和個(gè)人不得擅自買賣重點(diǎn)保護(hù)古生物化石。買賣一般保護(hù)古生物化石的，應(yīng)當(dāng)在縣級(jí)以上地方人民政府指定的場(chǎng)所進(jìn)行”。就是說(shuō)如果作為龍骨、龍齒主要來(lái)源的三趾馬等古生物化石在發(fā)掘時(shí)經(jīng)審評(píng)認(rèn)定屬于國(guó)家重點(diǎn)保護(hù)古生物化石的，則不能用作藥用原料。只有當(dāng)相關(guān)古生物發(fā)掘時(shí)經(jīng)審評(píng)認(rèn)定屬于一般保護(hù)古生物化石的，才能在有關(guān)部門批準(zhǔn)后作為藥材買賣。

4.2藥用的必要性

龍骨和龍齒是古生物研究的重要實(shí)物資源，在地球演變、生物進(jìn)化等研究方面具有重要的科研價(jià)值。中藥新藥是群體性用藥的一種形式，上市后如大規(guī)模生產(chǎn)，將會(huì)對(duì)其資源造成較大消耗。所以，如中藥新藥的處方中擬采用龍骨或龍齒入藥時(shí)，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的必要性研究，如加入龍骨后對(duì)有效性沒(méi)有明顯影響，建議不用；如加入龍骨后處方的有效性明顯優(yōu)于不加龍骨，還應(yīng)關(guān)注該新藥與已上市用于相同適應(yīng)癥的藥品相比是否有優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)，如沒(méi)有優(yōu)勢(shì)和其他特點(diǎn)，也建議不用。總之，在應(yīng)用龍骨、龍齒等古生物化石時(shí)應(yīng)考慮上市后的資源保護(hù)和相關(guān)管理法規(guī)等問(wèn)題。

4.3基礎(chǔ)研究問(wèn)題

至今，龍骨、龍齒的基礎(chǔ)研究尚未見(jiàn)明顯進(jìn)展。從化石形成的過(guò)程看，在漫長(zhǎng)的地質(zhì)年代里，地球上曾經(jīng)生活過(guò)的許多生物死亡后，其遺體或是生活時(shí)遺留下來(lái)的痕跡，被當(dāng)時(shí)的泥沙掩埋起來(lái)。在隨后的歲月中，這些生物遺體中的有機(jī)物質(zhì)分解殆盡，堅(jiān)硬的部分如外殼、骨骼等與包圍在周圍的沉積物一起經(jīng)過(guò)石化變成了化石。龍骨、龍齒作為已有幾十萬(wàn)年歷史的源自于多種不同動(dòng)物的化石，其所含有機(jī)物已經(jīng)很少，主要成分為碳酸鈣、磷酸鈣、五氧化二磷、氧化鎂、三氧化二鐵，和少量的鋁、鎂、氯等，還含有其他一些微量元素等[4]。其中有效成分和作用機(jī)理尚未見(jiàn)突破性研究進(jìn)展。

4.4質(zhì)量控制問(wèn)題

源自大量不同物種的化石作為同一種藥材(龍骨或龍齒)入藥的現(xiàn)象在中藥中是罕見(jiàn)的。《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》第四條指出“中藥注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)明確處方組成、藥材基原、藥材產(chǎn)地與資源狀況等”。對(duì)于申請(qǐng)臨床研究的新藥，要求在新藥開始研究時(shí)就明確和固定藥材基原，并于新藥上市前在“中藥生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查用生產(chǎn)工藝”中體現(xiàn)出來(lái)。像龍骨和龍齒這種特殊的藥材，其基原是否需要固定以及如何固定的問(wèn)題有待進(jìn)一步探討。

同時(shí)，龍骨、龍齒基礎(chǔ)研究的滯后給其質(zhì)量控制帶來(lái)較大困難。采用什么指標(biāo)對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行控制？如何保證不同批次藥材質(zhì)量的穩(wěn)定均一？這些都是有待解決的問(wèn)題。此外，由于龍骨、龍齒屬于古生物化石，常年深埋地下，有的地下還伴隨著一些礦物等，重金屬和砷鹽含量往往偏高[5]，有的還含有一些放射性物質(zhì)如鈾等[6]。

5 建議及小結(jié)

在中藥新藥的研發(fā)中，應(yīng)充分考慮龍骨、龍齒入藥的必要性。建議進(jìn)行必要的藥效對(duì)比研究，以說(shuō)明龍骨、龍齒入藥的必要性。如含有龍骨、龍齒處方的藥效與不含龍骨、龍齒的藥效相當(dāng)，或含龍骨、龍齒的新藥與已上市同類產(chǎn)品相比沒(méi)有優(yōu)勢(shì)或其他特點(diǎn)，建議不以龍骨、龍齒入藥。

中藥新藥的處方中如確需采用龍骨、龍齒入藥，應(yīng)提供相關(guān)證明文件，說(shuō)明所用龍骨、龍齒源自一般保護(hù)古生物化石，其藥用符合相關(guān)法規(guī)的要求。

中藥新藥的處方中如以龍骨、龍齒入藥的，應(yīng)加強(qiáng)相應(yīng)研究。盡可能固定影響其質(zhì)量的因素，建議加強(qiáng)質(zhì)量控制研究，并對(duì)其所含重金屬、砷鹽及放射性元素等進(jìn)行研究。

對(duì)于處方含龍骨、龍齒的已上市中藥而言，可以按照《藥品注冊(cè)管理辦法》附件4中“替代或減去國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材”的規(guī)定，進(jìn)行龍骨、龍齒的替代品研究。

綜上，龍骨、龍齒作為古生物化石類藥材，其資源具有不可再生性，且在地球演變、生物進(jìn)化等研究方面具有較高科研價(jià)值。建議在中藥新藥的研究中，關(guān)注龍骨、龍齒入藥的合理性問(wèn)題，關(guān)注國(guó)家關(guān)于古生物化石的相關(guān)法規(guī)及保護(hù)名錄；在新藥的研發(fā)及生產(chǎn)中處理好龍骨、龍齒資源的保護(hù)與利用的關(guān)系；確需以龍骨、龍齒入藥的中藥新藥應(yīng)與同類產(chǎn)品相比具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)，應(yīng)加強(qiáng)相關(guān)基礎(chǔ)研究及質(zhì)量控制研究，并以合法來(lái)源的中藥投料。

[1] 國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典[S].一部.北京：人民衛(wèi)生出版社，1977：151-152.

[2] 國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典[S].一部.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄23.

[3] 中國(guó)藥材GAP網(wǎng).主要中藥資源種類簡(jiǎn)述(七)[EB/OL].(2007-10-24).[2014-07-01].http：//www.tcmgap.com/portal.php?mod=view&aid=5840.

[4] 張晗，張磊，劉洋.龍骨、牡蠣化學(xué)成分、藥理作用比較研究[J].中國(guó)中藥雜志，2011，36(7)：1839-1840.

[5] 王新霞，宋雪玲.對(duì)中藥龍齒重金屬和砷鹽限度規(guī)定的討論[J].陜西中醫(yī)，2012，33(2)：233-235.

[6] 李琛，和建國(guó).中藥龍骨龍齒的放射性考察[J].中國(guó)藥物與臨床，2007，7(6)：460-461.

ThoughtsontheApplicationofDensDraconisandOsDraconisinNewDrugfromTCM

JIN Fang，ZHOU Yuehua*

(Center for Drug Evaluation，China Food and Drug Administration，Beijing 100038)

This paper sorted out the paleontological fossils regulations and paleontological fossils protection lists involving Dens Draconis and Os Draconis in China，and then discussed the issues about the resources and the usages of them in the new drug from Traditional Chinese Medicine(TCM).Some suggestions were supplied：when we develop a new drug from TCM，some necessary pharmacodynamics should be taken to illustrate the use of Dens Draconis or Os Draconis.If we have to use it as the raw materials，we should provide the relative supporting documents as a proof that the use was legal. The methods for keeping its resource sustainable utilization should be described.We should strengthen relative basic research，and explore the content of heavy metals，arsenic and radioactive elements in it.

Dens Draconis；Os Draconis；Paleontological Fossils；Resources protection

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周躍華，主任藥師，研究方向：中藥新藥藥學(xué)審評(píng)；Tel：(010)68585566，E-mail：zhouyh@cde.org.cn

10.13313/j.issn.1673-4890.2014.10.001

2014-08-05)