微乳透皮給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展

劉彩艷，宋英

·綜述進(jìn)展·

微乳透皮給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展

劉彩艷1，宋英2

微乳是一種新型的藥物載體，具有提高難溶性藥物的溶解度、促進(jìn)藥物透皮吸收等特性，近年來已成為臨床應(yīng)用領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。目前，微乳已經(jīng)作為多種劑型的載體應(yīng)用于藥物制劑的開發(fā)。在中藥制劑研究中，近年來已有大量文獻(xiàn)報(bào)道，并取得了一定的研究成果，本文主要從透皮給藥途徑來介紹微乳在藥劑學(xué)中的應(yīng)用。

微乳；透皮給藥；研究進(jìn)展

微乳(microemulsion)是由油相、水相、表面活性劑及助表面活性劑組成的一種透明或半透明的、流動(dòng)的、熱力學(xué)穩(wěn)定的油水混合系統(tǒng)。從目前的研究情況來看，在藥劑學(xué)領(lǐng)域，微乳可作為多種藥物的載體，如液體口服制劑、人造血液、靜脈注射制劑、肺部吸入制劑、眼部制劑及透皮吸收制劑等。其中，微乳透皮給藥系統(tǒng)優(yōu)于一般的乳劑、洗劑，可同時(shí)增加親水性和親脂性藥物的溶解性，比一般的透皮制劑具有更強(qiáng)的促滲作用。微乳對(duì)于難溶性藥物的增溶作用尤其明顯，可提高藥物在制劑中的含量，并增大藥物的濃度梯度，使其透皮擴(kuò)散的速率增加，吸收明顯加快，生物利用度也明顯提高[1]。由于微乳具有優(yōu)良的透皮特性，從20世紀(jì)90年代開始，微乳在經(jīng)皮吸收制劑的研究方面受到了相關(guān)人士極大的關(guān)注。

1 微乳形成機(jī)制

目前，關(guān)于微乳的形成機(jī)制較為成熟的理論有3種，即混合膜理論、表面張力理論和熱力學(xué)理論。其中，表面張力理論被人們廣為接受和應(yīng)用，認(rèn)為表面活性劑和助表面活性劑的加入使油水界面張力降低，很多甚至達(dá)到負(fù)值，從而使油水界面自動(dòng)擴(kuò)張而形成微乳[2,3]。所以，微乳被定義為，是由兩種不相互溶的液體形成的熱力學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、各向同性、外觀透明或半透明的分散體系，由表面活性劑和助表面活性劑共同起穩(wěn)定作用。助表面活性劑通常是短鏈醇、氨或者是其他較弱的兩性化合物。

2 微乳經(jīng)皮給藥的吸收機(jī)制

微乳具有良好的透皮吸收能力，主要是通過其作用于角質(zhì)層而促進(jìn)藥物透皮吸收。另外，微乳也可通過提高藥物溶解度、作用于皮膚附屬器來促進(jìn)藥物透皮吸收。O/W型微乳因含水量較高，可使角質(zhì)層發(fā)生水化而促進(jìn)藥物透皮吸收，而W/O型微乳主要通過提高藥物溶解度、作用于皮膚附屬器來促進(jìn)藥物透皮吸收，所以經(jīng)皮給藥的微乳類型主要是O/W型。

2.1 微乳提高藥物溶解度促進(jìn)透皮吸收

微乳對(duì)藥物良好的溶解性可以增大微乳與皮膚之間的濃度梯度，從而促進(jìn)藥物的透皮吸收[4]。Kreilgaard等[5]分別制備了親水性的鹽酸丙胺卡因和親脂性的利多卡因微乳。NMR分光鏡檢測(cè)表明，藥物在微乳中的溶解性比在其它劑型(O/W型乳劑和凝膠劑)中的要大；體外透皮實(shí)驗(yàn)也表明，利多卡因微乳比普通的O/W型乳劑透皮速率增加了4倍，鹽酸丙胺卡因微乳比凝膠的透皮速率增加10倍。黃聰?shù)萚6]以昆明種小鼠為動(dòng)物模型，將透骨香揮發(fā)油微乳制劑用于透皮給藥，結(jié)果該制劑不僅提高了小鼠延長(zhǎng)板法痛閾時(shí)間，明顯減少醋酸所致的小鼠扭體反應(yīng)的次數(shù)，同時(shí)對(duì)二甲苯所致的小鼠耳腫脹具有顯著的抑制作用。實(shí)驗(yàn)證明，微乳增加藥物的溶解性可促進(jìn)藥物的透皮吸收。

2.2 微乳作用于角質(zhì)層促進(jìn)藥物透皮吸收

影響藥物透皮吸收的主要原因是皮膚表面的角質(zhì)層構(gòu)成的天然屏障。微乳界面張力較低，易潤(rùn)濕皮膚，改變角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)[7]。微乳的疏水部分可與角質(zhì)層相互作用，干擾脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，親水部分可以水化角質(zhì)層，二者共同作用可增強(qiáng)藥物在角質(zhì)層的透過性，利于藥物滲透吸收。Gloor等[8]將20名志愿者的腳部皮膚用硝酸銀進(jìn)行染色來比較微乳、凝膠等多種劑型消除黑色硝酸銀的能力。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，微乳去角質(zhì)的作用最強(qiáng)，即微乳制劑中存在表面活性劑等成分，從而促進(jìn)藥物透皮吸收。角質(zhì)層脂質(zhì)與微乳相互作用對(duì)角質(zhì)層具有明顯的脫水作用，進(jìn)而使微乳的滲透性大大增強(qiáng)。Lehmann等[9]測(cè)定14名健康受試者表皮失水量(transepidermal waterloss)以考察表皮的屏障功能。結(jié)果表明，與正常皮膚失水量相比，微乳作用于皮膚后失水量明顯增加，藥物滲透性增加了1.9～4.5倍。

2.3 微乳作用于皮膚附屬器促進(jìn)藥物透皮吸收

藥物通過皮膚吸收的同時(shí)，也有一部分是通過皮膚的附屬器來吸收的，即通過毛囊、皮脂腺和汗腺吸收[3]。其中，毛囊在藥物透皮吸收過程中起到重要作用。因毛囊吸收面積較大，并且具有大量毛細(xì)管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可以作為快速傳輸通道，使藥物繞過連續(xù)角質(zhì)層從而達(dá)到局部皮膚病灶或者進(jìn)入全身循環(huán)。微乳中加入的透皮促進(jìn)劑可以擴(kuò)大汗腺和毛囊口，通過膨脹和軟化角質(zhì)層使毛囊、汗腺的開口變大，有利于藥物透過和吸收。由于W/ O 微乳透皮與皮膚毛囊中的皮脂環(huán)境相適應(yīng)，其透皮可能主要還是通過皮膚的毛囊進(jìn)行。

3 微乳在經(jīng)皮吸收中的研究

3.1 西藥以微乳做載體用于透皮吸收

西藥大多以單體成分存在，藥理作用強(qiáng)，口服給藥副作用較大，對(duì)胃腸刺激性強(qiáng)，將其制成微乳用于經(jīng)皮吸收可以增加溶解度，減小用藥量，不僅避免了諸多不良反應(yīng)，還可提高治療效果。董平等[10]制備了吡羅昔康O /W 微乳并考察其體外經(jīng)皮滲透特性。該實(shí)驗(yàn)采用智能透皮實(shí)驗(yàn)儀，以大鼠背部皮膚作為透皮模型，HPLC法測(cè)定藥物的透皮濃度。結(jié)果表明吡羅昔康微乳比普通外用制劑如涂膜劑、有機(jī)凝膠劑等有更大的溶解度及更強(qiáng)的透皮能力。陳華兵等[11]將布洛芬制成了微乳透皮給藥制劑，受到醫(yī)藥界的廣泛關(guān)注。研究表明布洛芬微乳具有很好的穩(wěn)定性且具有很強(qiáng)的透皮能力，有望成為布洛芬的新型透皮給藥制劑。茶堿(theophylline)是臨床上治療慢性阻塞性肺病和支氣管哮喘的主要藥物，由于治療窗窄，給藥后常見惡心、嘔吐、失眠、心悸等不良反應(yīng)。趙鑫等[12]研究了茶堿微乳的制備工藝，采用HPLC法測(cè)定血漿中茶堿的濃度并對(duì)其進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。結(jié)果顯示，茶堿經(jīng)皮吸收符合兩個(gè)獨(dú)立并具不同時(shí)滯的零級(jí)吸收、一級(jí)消除的一室模型迭加而成的復(fù)合模型，血藥濃度平穩(wěn)。所以，將茶堿制成微乳經(jīng)皮給藥，增大了溶解度，能克服血藥濃度的峰谷波動(dòng)，減少口服用藥的不良反應(yīng)，具有研究?jī)r(jià)值。親水性的鹽酸丙胺卡因和親脂性的利多卡因制備成微乳后，其體外透皮性優(yōu)于常用酊劑、乳膏等，并在一定范圍內(nèi)與含藥量呈線性依賴關(guān)系，促進(jìn)了藥物的局部滲透[13,14]。

3.2 中藥以微乳做載體用于透皮吸收

作為一種新型的藥物載體，微乳本身具有良好的穩(wěn)定性，對(duì)于水溶性、脂溶性及難溶性藥物均有較好的溶解能力，可以克服“首過效應(yīng)”促進(jìn)藥物吸收，提高生物利用度。其特定的納米尺度使微乳劑具有一定的緩釋和靶向作用。由于中藥化學(xué)成分較復(fù)雜，且容易發(fā)生水解、氧化、揮發(fā)等因素，傳統(tǒng)的中藥透皮給藥制劑如硬膏、油膏等藥物吸收較差，達(dá)不到理想的治療效果，這些不利因素可以通過微乳化避免。

丹皮酚(paeonol)由于其水溶性差、易揮發(fā)、熔點(diǎn)低、穩(wěn)定性差等缺點(diǎn)，限制了其臨床應(yīng)用。劉繼勇等[15]分別制備了丹皮酚飽和水溶液、丹皮酚微乳和微乳凝膠劑，并對(duì)其體外透皮特性進(jìn)行了考察。結(jié)果丹皮酚微乳經(jīng)皮給藥，不僅克服了傳統(tǒng)激素類藥物副作用大的缺點(diǎn)，且具有溶解度大、穩(wěn)定性好、使用方便、持續(xù)起效等優(yōu)點(diǎn)。天山雪蓮是維吾爾醫(yī)常用的民族藥，具有散寒除濕，活血通經(jīng)、強(qiáng)筋助陽、抗炎、鎮(zhèn)痛、收縮子宮之功效。謝敏等[16]研究其微乳劑型對(duì)離體大鼠皮膚的滲透能力，結(jié)果表明，隨著微乳載藥量的增加，天山雪蓮微乳的透過百分率增加而皮膚滯留率降低，說明天山雪蓮制成微乳后有較強(qiáng)的透皮能力，可為天山雪蓮提供一種新的經(jīng)皮給藥劑型。臨床治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物青藤堿，口服后半衰期短、生物利用度低、經(jīng)體循環(huán)后到達(dá)病變部位藥量少、有胃腸道不良反應(yīng)等缺點(diǎn)使其臨床應(yīng)用受到限制。劉鵬等[17]以吐溫20為表面活性劑、無水乙醇為助表面活性劑、油酸為油相、蒸餾水為水相，按照一定比例制成青藤堿微乳并采用槳法對(duì)其進(jìn)行體外釋放實(shí)驗(yàn)研究。體外釋放結(jié)果表明，青藤堿微乳體外釋放性能良好，有一定的緩釋作用。此外，白芍、蛇床子素、雷公藤等中藥有效成分制備成微乳后體外透皮實(shí)驗(yàn)中顯示其24h內(nèi)的透皮吸收量明顯高于其原料藥，對(duì)于提高其生物利用度有一定的意義，具有開發(fā)成為外用制劑的潛力[18,19]。

4 存在的具體問題與展望

4.1 問題

目前，微乳在透皮給藥制劑的應(yīng)用中還存在一些問題。(1)微乳處方中使用高濃度的表面活性劑會(huì)破壞角質(zhì)層結(jié)構(gòu)，對(duì)皮膚有一定的刺激性和過敏性，尤其貯存過久處方水分蒸發(fā)，表面活性劑濃度更高，對(duì)皮膚的刺激性更強(qiáng)，限制了其在全身治療中的應(yīng)用[20～21]。因而，尋求高效低毒的表面活性劑和助表面活性劑、理想的油相基質(zhì)仍是當(dāng)前研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。(2)微乳的制備方法需進(jìn)一步完善。微乳的制備過程簡(jiǎn)單，易于操作，但形成微乳時(shí)各組分之間的最佳用量不易判斷，在具體試驗(yàn)中存在工作量大、試劑消耗多、成本高的缺點(diǎn)[22]。(3)微乳形成判斷標(biāo)準(zhǔn)不一致。人們通常以體系在滴加水的過程中出現(xiàn)透明、渾濁、流動(dòng)或者黏稠為判斷標(biāo)準(zhǔn)，具體操作有一定的人為性質(zhì)。事實(shí)上，部分微乳組成體系根本就不存在透明、渾濁、流動(dòng)或者黏稠有明顯變化的情況。(4)微乳的稀釋問題。微乳不能被絕對(duì)稀釋，往往會(huì)由于各項(xiàng)比例的改變，不再處于微乳區(qū)而使微乳遭到破壞。(5)微乳皮膚滲透機(jī)制研究還不夠深入，同樣存在皮膚的代謝與儲(chǔ)庫作用。也因此，目前國(guó)內(nèi)外還未見微乳透皮制劑上市，只是處于研制階段。(6)藥物的性質(zhì)結(jié)構(gòu)不同對(duì)微乳的形成有著直接的影響。藥物的性質(zhì)結(jié)構(gòu)不同直接影響著微乳的形成，在試驗(yàn)過程中為微乳形成的各組分的選擇以及定性等帶來了一定的困難。不同藥物之間有著巨大的差異，沒有明顯的規(guī)律可循，所以給試驗(yàn)和實(shí)際生產(chǎn)帶來了一定的困難。

4.2 展望

微乳的形成過程是自發(fā)進(jìn)行的，其制備不需要特殊的設(shè)備，操作簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。微乳作為一種新型的藥物釋放載體，具有透明、低粘度、性質(zhì)穩(wěn)定、吸收完全、靶向給藥等特點(diǎn)，同時(shí)可以提高藥物療效，降低藥物的毒副作用，臨床價(jià)值日益提高。盡管微乳在透皮給藥制劑的應(yīng)用中還存在一些問題，隨著新型輔料的開發(fā)研制及微乳經(jīng)皮吸收機(jī)制的深入研究，微乳用于經(jīng)皮給藥制劑將會(huì)有更廣闊的前景。同時(shí)，隨著科研技術(shù)的不斷提高，微乳用于口服、注射、鼻腔給藥等制劑均將具有很大潛力。

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（責(zé)任編輯: 胡慧玲）

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宋英，男，碩士生導(dǎo)師，教授，主任藥師Tel:1893518029 Email:893164611@qq.com

2013-05-07