基因?qū)虻娜橄侔┲委熯M展研究

黃清豐 李茹捧 付 倩 呂 晶 張 蘭

（鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院，河南 鄭州 450007）

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黃清豐 李茹捧 付 倩 呂 晶 張 蘭

（鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院，河南 鄭州 450007）

乳腺癌是我國婦女惡性腫瘤發(fā)病率排第一的癌癥，根據(jù)WHO的數(shù)據(jù)顯示，2008年，中國婦女乳腺癌的發(fā)病率為21.6/10萬人，新增病例達16.9萬例，死亡人數(shù)為4.5萬例；根據(jù)現(xiàn)有研究報道，有5%～10%的乳腺癌和10%～15%的卵巢癌是由BRCA1/2突變引起的，而在乳腺癌和卵巢癌高發(fā)家族中，80%的患者BRCA1/2基因存在突變。該突變基因的攜帶者到50歲時乳腺癌發(fā)病率為33%～50%、到了70歲增長為56%～87%。中國婦女卵巢癌的發(fā)病率為3.8/10萬人，新增病例2.8萬例，死亡人數(shù)為1.1萬。而沿海發(fā)達地區(qū)的發(fā)病率明顯高于內(nèi)陸地區(qū)。中國是乳腺癌發(fā)病率增長最快的國家之一，中國抗癌協(xié)會公布的統(tǒng)計數(shù)字顯示，我國近年來乳癌發(fā)病率正以每年3%的速度遞增，成為城市中病死率增長最快的癌癥，發(fā)病年齡也呈逐漸年輕化的趨勢。乳腺癌的治療方法有很多：手術(shù)治療、放射治療、分子靶向治療以及內(nèi)分泌治療。本文主要根據(jù)現(xiàn)代治療方法的新理念來進行研究。

乳腺癌；治療方法；研究

1 遺傳乳腺癌的基因?qū)虻闹委熝芯?/h2>

1.1 疾病概述

乳腺癌分為散發(fā)性、家族性和遺傳性。5%～10%的乳腺癌為家族性或者遺傳性腫瘤。具體目前國內(nèi)有限的數(shù)據(jù)顯示，家族性遺傳性乳腺癌患者中20%～25%存在BRCA1/2突變。

基于一項綜合研究調(diào)查結(jié)果表明：在BRCA1突變攜帶者中，70歲時發(fā)生乳腺癌的概率為65%，發(fā)生卵巢癌的概率為39%；在BRCA2突變攜帶者中，70歲時發(fā)生乳腺癌的和卵巢癌的概率分別為45%和11%。乳腺癌共分為散發(fā)性、家族性和遺傳性3種。據(jù)目前國內(nèi)有限的數(shù)據(jù)顯示，家族性遺傳性乳腺癌患者中20%～25%存在BRCA1/2突變。遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征（HBOC）患者中80%～90%存在BRCA1/ BRCA2突變[1]。

1.2 臨床治療意義

研究發(fā)現(xiàn)：PARP抑制劑對BRCA突變的患者療效顯著。目前，PARP抑制劑Iniparib處于臨床Ⅲ期研究，還有其他6種PARP抑制劑在臨床Ⅰ～Ⅱ期科研階段。檢測BRCA基因的突變可以指導(dǎo)未來PARP抑制劑的合理用藥。對于乳腺癌治療，臨床上提倡“三早”原則，即早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及早期治療，其中預(yù)防以及早期發(fā)現(xiàn)是關(guān)鍵。女性乳腺癌，總體術(shù)后五年生存率可達到80%以上。

1.3 基因結(jié)構(gòu)

BRCA1-定位于17q21，約100 kb，含有24個外顯子，其中第1、4號外顯子不編碼氨基酸，另外22個轉(zhuǎn)錄出7.6 kb mRNA，最終可編碼含1863個氨基酸的蛋白質(zhì)。而第11號外顯子較大，長3.4 kb。BRCA2-定位在13q12-13，有27個外顯子，僅編碼區(qū)就有11.4K。其中11號外顯子幾乎含編碼序列的一半，完整的BRCA2編碼3418個氨基酸的蛋白質(zhì)。

2 基因?qū)蛑笇?dǎo)乳腺癌用藥的研究

2.1 鉑類藥物檢測的相關(guān)基因及臨床治療意義

①鉑類藥物檢測的相關(guān)基因GSTP1：GSTP1-有兩個多態(tài)位點，位于5號外顯子第105位點，6號外顯子第114位點；105位點有A-G轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致異亮氨酸變?yōu)槔i氨酸；114位點有C-T轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致丙氨酸變?yōu)槔i氨酸。5號外顯子的突變，影響GSTP1酶的活性，6號外顯子的位點突變，對酶的活性影響不大。②臨床治療意義：乳腺癌化療患者的5年生存率與GSTP1基因突變的關(guān)系：GSTP1基因突變導(dǎo)致酶活性降低，從而降低了化療藥物的代謝清除率，延長了藥物對腫瘤的作用，而使患者化療后生存率增加。GSTP1突變純合子對乳腺癌化療患者的5年生存率較非突變純合子高30%[2]。

2.2 紫杉醇類藥物檢測的相關(guān)基因及臨床治療意義

①紫杉醇類類藥物檢測的相關(guān)基因：細胞色素P450 1B1（Cytochrome P450 1B1，CYP1B1）是已知的細胞色素P450超家族成員之一，為CYP1B亞族的唯一成員。研究表明，CYP1B1最主要突變是CYP1B1*3（Leu432Val），可通過增加自身表達和CYP1B1的酶動力學(xué)來代謝更多的底物，降低紫杉醇類藥物的療效。CYP1B1*3等位基因：可作為紫杉醇類的療效預(yù)測因子。②臨床治療意義：攜帶CYP1B1*3乳腺癌患者，用紫杉醇化療后存活率低。研究發(fā)現(xiàn)：CYP1B1*3攜帶者的5～10年存活率顯著低于野生型。CYP1B1高表達于乳腺癌組織，CYP1B1*3可使CYP1B1的mRNA及蛋白表達及其催化活性升高，導(dǎo)致對雌激素的羥化代謝增強。

3 小 結(jié)

21世紀(jì)的基因組科學(xué)和基因組醫(yī)學(xué)（genomic medicine）將給人類的醫(yī)療保健衛(wèi)生事業(yè)帶來革命性的變革。這場深層次的變革起始于基因組挑戰(zhàn)醫(yī)學(xué)—從基因水平上認識和研究疾病，受惠于基因滲入醫(yī)學(xué)——從基因水平上診斷、預(yù)防和治療疾病[3]。

伴隨著人類基因組計劃的完成，單純從年齡、性別、體質(zhì)量及健康狀況出發(fā)的傳統(tǒng)“大眾醫(yī)療”已遠遠不能滿足時代的要求。基因變異是任何表型變化的根本因素，遺傳因素是導(dǎo)致藥物反應(yīng)個體和種族差異的源頭。真正意義上的“個體化醫(yī)療”是利用先進的分子生物學(xué)技術(shù)對不同個體相關(guān)藥物的“基因身份證”（藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運體和受體基因信息）進行解讀；由此，醫(yī)師根據(jù)患者精細的基因信息設(shè)計給藥方案[4]。

本文主要介紹了以基因檢測為基礎(chǔ)的基因?qū)騻€體化治療的新模式。近年來，越來越多的藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運體、受體多態(tài)性被透徹研究，更安全、有效的基因藥物開始面試；更安全、有效、經(jīng)濟的基因?qū)蛑委煂谂R床方面蓬勃的發(fā)展。

[1] 謝曉冬.常見腫瘤規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化診治[J].中國醫(yī)刊,2007,42(8):33-34.

[2] Stoehlmacher J,Park DJ,Zhang W,et al.Association between glutathione S-transferase P1, T1,and M1 genetic polymorphism and survival of patients with metastatic colorectal cancer[J].J Natl Cancer Inst,2002,94(12):936-942.

[3] 吳柏林.預(yù)測性遺傳檢查-個體化醫(yī)療的重要基石[J].科學(xué),2003(2):4.

[4] 黃民.量體裁藥不是夢[J].廣州:廣東科技出版社,2011.

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