中國、歐盟及WHO植物藥生產質量標準對比淺析

金林，葉正良，張文生，郭巧生*

(1.南京農業大學 中藥材研究所，江蘇 南京 210095；2.天士力制藥集團股份有限公司，天津 300402)

中藥農業

中國、歐盟及WHO植物藥生產質量標準對比淺析

金林1，葉正良2，張文生2，郭巧生1*

(1.南京農業大學 中藥材研究所，江蘇 南京 210095；2.天士力制藥集團股份有限公司，天津 300402)

對中國《中藥材生產質量管理規范》、歐盟《植物藥原料物質生產和采收質量管理規范指南》、世界衛生組織《藥用植物種植和采集生產質量管理規范》的內容進行了對比分析，為中國藥材基地建設提出建議，以進一步促進中藥材基地的現代化建設，推進中藥國際化的進程。

《中藥材生產質量管理規范》；《植物藥原料物質生產和采收質量管理規范指南》；《藥用植物種植和采集生產質量管理規范》；對比；藥材基地建設

近年來，植物藥以其天然、安全、和緩、持久、全面等優點在全球范圍內受到越來越多的重視和青睞，如美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration)于2006年、2012年相繼批準了兩種植物藥：Veregen?和FulyzaqTM(Crofelemer)；歐盟是世界最大的植物藥市場之一；而中國使用植物藥的歷史已近千年，傳統中藥更是中華民族之瑰寶，利用當今有利的國際形勢推進中藥國際化是繼承和發揚傳統中藥文化的重要契機。

但在中藥現代化、國際化的進程中，如何保證植物藥材的質量，建設國際認可的藥材種植生產基地成為首要問題。因此，筆者針對中國《中藥材生產質量管理規范》、歐盟《植物藥原料物質生產和采收質量管理規范指南》(Guideline on Good Agricultural and Collection Practice(GACP)for Starting Materials of Herbal Origin)及世界衛生組織(WHO)《藥用植物種植和采集生產質量管理規范》(WHO Guidelines on Good Agricultural and Collection Practice(GACP)for Medicinal Plants)的內容[1-5]，對中國、歐盟及WHO植物藥材的生產質量管理規范進行了對比，并就國內中藥產品企業在國外植物藥注冊過程中，如何建設藥材基地提出建議。

1 GAP/GACP簡介

GAP/GACP是Good Agricultural Practice/ Good Agricultural and Collection Practice的英文縮寫，是為了保證原藥材和植物藥的安全性，各國的藥品監管機構對可能影響其質量的內在因素(基源、基因)和外在因素(環境、栽培、采收、采集、加工、包裝、儲運)進行標準建立和規定的官方規范。

1.1 世界衛生組織GACP簡介

在各成員國的要求下，WHO從2001年8月開始制訂《藥用植物種植和采集質量管理規范》，并于2003年發布。該指南將藥用植物種植生產和野生采集的質量管理規范分開而論，對藥用植物的鑒定、栽培所用的繁育材料、各生產環節的控制及野生藥用植物的采集許可、技術方法等各方面情況進行了詳細的規范，為各國或地區制定適合當地的藥材質量管理指南、相關專論或SOP提供了指導標準。

1.2 歐盟GACP簡介

歐盟是全球植物藥審批、監管的權威，以其相對完善、嚴格法律法規影響著包括美國在內的各國植物藥管理制度。早在1998年8月，歐洲草藥種植者協會(European Herb Growers Association，Europam)便制定出臺了《藥用和芳香植物GAP》(Guidelines for Good Agricultural Practice(GAP)of Medicinal and Aromatic Plants)；2002年5月，歐洲藥物評審組織(European Medicines Agency for Evaluation of Medicines for Human Use，EMEA)和歐洲植物藥工作團體(Working Party on Herbal Medicinal Products，HMPWP)以《藥用和芳香植物GAP》為基礎，發布了《植物藥原料物質生產和采收質量管理規范要點》(Points to Consider on Good Agricultural and Collection Practice for Starting Materials of Herbal Origin，以下簡稱《要點》)；2006年8月，歐盟《植物藥原料物質生產和采收質量管理規范指南》(以下簡稱《指南》)由EMEA的植物藥委員會(Committee on Herbal Medicinal Products，HMPC)正式發布，并實施至今。上述《指南》與《要點》在內容上基本相同，只存在幾處細微差別，如《指南》中將《要點》中的“herbal drugs”改成了“herbal substances”。

1.3 中國GAP簡介

1998年11月，國內首次提出GAP概念，隨即開始著手制定中藥材GAP并于2002年4月正式頒布。中國中藥材GAP是在國內外對中藥材及相關動植物管理經驗的基礎上制定而成，其在內容上與歐盟《指南》較為接近，但在條例的排版上，二者卻有較大差異：歐盟《指南》將 “質量保證”、“人員與教育”、“建筑與設施”、“設備”、“文檔”5項條例放在了除“簡介”與“通則”的最前面，而這5個內容被列于中國GAP的最后。這兩種截然不同的安排方式是否意味著歐盟比國內更加注重草藥生產的軟硬件基礎條件及其管理方式有待進一步考證。

2 植物藥材的生產質量標準對比

2.1 產地生態環境

WHO認為：相同種源的藥用植物栽培在不同地點，環境差異的影響會導致藥材品質出現較大差異，且栽培所用的土壤、水、空氣等都應盡量避免污染；在選擇栽培地點時，應考慮到藥材栽培對當地生態環境及其他植物、動物、人類活動的影響。

歐盟《指南》沒有專門列出產地生態環境的標準，但在“栽培”一項中明確說明：栽培所用土壤不能含油污、重金屬、農殘、植物保護劑或其他污染物；灌溉水應符合地方級或國家級的質量標準；未對產地空氣標準提出明確限制。

中國GAP為中藥材產地的空氣、土壤、灌溉水標明了需符合的國家標準，但未對藥材的多產地現象提出其看法和限制。中國一直有“道地藥材”的說法，傳統解釋多強調了藥材的歷史悠久與產地特定；但受產地經濟、用藥習慣等人為和主觀因素的影響，藥材的主產區一直變遷不斷[6]。因此，應固定藥材產地，保證栽培地的一致性，盡量將土壤、灌溉水、空氣等環境因素的影響降到最低。

2.2 種質和繁殖材料

WHO、歐盟與中國都提出要準確鑒定藥材的物種，明確其科學名稱，包括亞種/變種的生態型、化學型；在藥材生產、儲運全過程中應注意免受污染，防止別的植物混入；進行良種優選工作。

另外，WHO提出對用于商業目的的品種，應追溯其變種名稱、供應商等原始信息。 歐盟《指南》在該項下還提及無性繁殖藥用植物的繁殖材料也需經過準確鑒定，轉基因藥用植物的種質必須遵守當地和(或)國家性相關法規的原則。由于歐盟委員會在1992年即立法規定了有機產品及有機生產過程(EU-Eco-regulation)，要求進行國家水平的有機認證，并于2002年補充發行了歐盟范圍內通用的有機食品標識，因此，歐盟《指南》中特別要求了藥材若被用作有機產品，則必須通過有機認證。

2.3 栽培

2.3.1 土壤及肥料管理 WHO、歐盟和中國都提及有機肥和化肥的協同使用，并對有機肥的腐熟等進行了具體限制，強調化肥的施用應合理高效。另外，WHO還提出應盡量采取有利于土壤保護、減少水土流失的土肥管理做法。

2.3.2 灌溉 灌溉應根據植物不同生長階段對水的需求，適時適量進行灌溉和排水，所用灌溉用水應符合地方級或國家級的水質標準。WHO還提到在選擇灌溉方式時，應考慮到地表灌溉、地下灌溉、空中灌溉等不同灌溉方式對植株生長的影響。

2.3.3 田間管理 WHO和中國都提出要根據植物生長發育特性和不同的藥用部位加強田間管理，但歐盟《指南》未提及相關內容。

2.3.4 植物保護 殺蟲劑、除草劑等農藥的使用必須謹慎，盡量不用或使用最小有效量。中國和WHO還提出應采取綜合治理方案。而WHO與歐盟對農藥的施用資格等限制更為嚴格，要求必須在農藥制造商等權威人員的指導下由有資質的專業人員操作，所用設備也應獲得相關批準。

2.4 采收與采集

采收是指栽培藥材的收獲過程；采集是指野生藥材的收集過程。二者都遵循保證最佳質量的原則于最適時節采集，所用工具應清潔、無污染，過程中應避免雜草及有毒物質混入。較中國GAP的相關內容，歐盟《指南》與WHO都規定的更加具體：對于栽培的藥材收獲時應避免濕度大的天氣，使用的工具應避免土壤污染，收獲后藥材需盡快進行加工或運輸，并于干燥、干凈的地方堆放，避免堆積過高等內容。WHO更是從采集許可、采集技術規劃、采集過程中植物的鑒別及采集過程的具體細節幾個方面進行規范，同時對采集人員的素質提出較高要求。

2.5 加工

在初加工方面，由于西方草藥的加工方法較為單一，故WHO和歐盟對加工的要求多集中在篩檢與干燥過程，如：自然環境下干燥草藥應平鋪、保證通風、遠離地面；非自然環境下干燥應提供各干燥參數；并對篩子、廢物箱的潔凈度提出要求。WHO還提及特殊的加工處理，要求微生物限量、放射物限量等應遵循國家或地區權威部門的相關規定。而中國GAP對傳統加工方法進行了強調，要求若與傳統方法有所變動，應提供充分試驗數據。

2.6 包裝、運輸與貯藏

包裝所用材料必須潔凈、干燥，放置于遠離任何污染源的地方，包裝的標簽信息必須完整、詳細。除品名、規格、產地、批號、包裝日期、生產單位，WHO還要求標簽應標出植物的拉丁名、藥用部位、栽培日期或采集日期、所認可的質量標準等。而中國GAP對不同類型藥材的包裝種類提出要求：易碎藥材使用堅固箱盒，毒性、麻醉性、貴細藥材應使用特殊包裝。

在貯藏相關標準中，除貯藏倉庫的基本條件外，歐盟和WHO還側重規范了鮮藥材與冷凍藥材的貯藏溫度要求及倉庫消毒的操作規程。

運輸時應保持干燥、通氣，避免污染等。

2.7 藥材質量

歐盟要求對藥材質量通過活性成分、外觀性狀、氣味等屬性及微生物污染、化學物質污染、重金屬殘留等限定進行考察，以保證草藥質量。中國和WHO都提出除了對相關藥材質量做出規定外，應有專門的審核機構和人員對生產企業的質量管理做出規范。

2.8 人員和設備

生產、操作人員應具有相關植物學、采收、環境保護、農藥施用等知識，參加相關培訓，并定期進行健康檢查，對有傳染病、皮膚病、外傷等員工，應隔離或穿著防護服/手套。另外，歐盟強調了保證員工福利；WHO對參觀人員也提出穿著相應防護服等衛生條例。

設備方面，必須使用無毒材料的機器，在操作后應清洗，保持干凈，并進行定期保養和校準。

在建筑與設施方面，歐盟主要對倉庫及加工區域的條件進行了規范，如無動物侵害、通風良好、貯藏時與墻體保持距離、不同藥材間區分貯藏等；WHO認為所用建筑內必須易于清掃；存放廢料廢物的容器應防漏不滲；冷藏區應安裝溫度測量和控制裝置。

2.9 文件管理

生產的全過程、栽培地氣候情況、農藥肥料的施用情況應有詳細記錄。中國對生產原始記錄、生產計劃、合同協議書等文檔做出至少保存5年的規定；歐盟要求對大宗草藥的來源可追溯，對不同產區藥材的混合情況也應詳細記錄；WHO提出應制作多套標本供植物鑒定和參考用；可能的話，還應制作產地、藥材相關信息的圖像記錄。

3 國外植物藥材生產質量標準對國內藥材基地建設的建議

3.1 化零為整，重視基礎設施建設

迄今，中國的藥材種植受傳統農業模式影響，仍多為農戶各戶的分散種植模式。藥材種植的地區、種類受當地經濟情況影響較大；種植人員素質不高；種植技術多在農民之間口耳相傳，無正規栽培規范可言；產地初加工如干燥等過程多在小作坊式的農戶自家完成；建筑、設施和設備條件極其簡陋。為獲得高利潤，中國藥材產地還多存在著提前采收、囤貨等現象。而從藥企角度來說，也難以實現對所用藥材都辟地自產，這便導致了質量參差不齊的藥材成為生產成藥的原料，導致所產的植物藥產品難以達到歐盟注冊標準。

歐洲及WHO非常重視草藥生產的軟硬件基礎條件及其管理方式，西方國家的實際生產也都按其規定規范施行。因此，在藥企選擇藥材供應商或建設藥材基地時，應更加注重產地的軟硬件條件：可將分散的種植戶整合，并對操作人員進行統一培訓，按照相關生產質量標準的要求說明栽培規范、文檔記錄規范；并提高采收、加工、貯藏所用的硬件條件。只有使軟硬件方面條件先達到標準，才能在此基礎上進行合規的栽培、加工等生產操作。

3.2 確定種源，加強藥材基源植物鑒定

對于一些近緣種多或多基源的藥材，中國市場上多使用混亂；但對于西方草藥市場而言，草藥的種源準確是最為基礎的要求。《歐洲藥典》(《European Pharmacopeia》，以下簡稱EP)雖然也收錄了少數多基原的草藥，如甘草(Liquorice root)，但是對草藥的鑒別同樣提出了較高的要求，如：草藥應準確地根據雙名制用植物科學命名法定義其名稱(屬、種、亞種/變種及命名人)；草藥的鑒別方法至少包括外觀鑒別、顯微鑒別與薄層層析3種，以當歸(Angelica sinensis root)為例，其各論中“鑒別”(Identification)項中便提供了鑒別當歸與歐當歸屬、藁本屬兩個傘形科近緣屬的薄層層析方法[7]。因此，在進行植物藥國際注冊時，即使是藥典上收錄的多基原藥材，也應按注冊國的各類標準加強對種子、繁殖材料、藥材成品等的鑒別、檢查，保證所用藥材原料種源的單一性和一致性，不輕易變更。

另一方面，中國市場上藥材的品種混亂，從業人員等對“品種”概念認知不足，品種管理也存在缺陷。品種是經過人工選育而得的遺傳性狀穩定、種性相同、形態結構相似、具一定經濟效益的良種栽培群體。一個栽培品種的形成需要經過權威機構及人員對植物及其相關配套技術進行鑒定研究、認定合格后，才可獲得品種資格。如鐵棍山藥雖廣為人知，但并未通過有關審定而不能稱之為“品種”。WHO認為對商業目的的品種，應追溯其變種名稱、供應商等原始信息，因此，中國對品種的規定規范還需加強。

3.3 綜合防治，嚴格限制農藥施用

不同于國內種植人員可自行決定噴灑殺蟲劑/除草劑及其種類、施用方法，歐洲對農藥的施用普遍有著非常嚴格的限制。1993年，歐盟委員會便發布了具植物保護作用的活性物質的施用和管理指令(Directive 91/414/EEC)。指令要求所有具植物保護作用的活性物質，如除草劑、殺蟲劑、殺真菌劑等，都需要經過嚴格科學地評估才可能批準為可實際施用的植物保護產品，其具體評估標準包括：不能對購買者、種植者、施用地居民和施用地過路者產生任何危害；不能對環境產生任何危害，特別是對地下水及非目標動物無害；具足夠有效的殺蟲作用。若不能達到上述要求，則不能通過評估、獲得上市及施用資格。

《中國藥典》僅對3種有機氯類農藥、12種有機磷類農藥和3種擬除蟲菊酯類農藥規定了農殘檢測的方法。而《歐洲藥典》和《美國藥典》列出的農藥檢測指標均達70種之多，涉及到有機氯、有機磷、擬除蟲菊酯、氨基甲酸酯等多類農藥[8]；EP還為既不在70種之列又未收錄在歐盟相關文件中的農殘限量提供了計算公式。因此，我國植物藥材的質量若想達到國際標準，在栽培過程中必須在專業人士指導下謹慎使用農藥，并盡量多采取綜合防治措施以減少農殘。

3.4 高效利用，嚴格限制肥料施用

西方的施肥歷史悠久。早在1843年，英國實現了單一過磷酸鹽肥料的工業化生產；1862年，為使用碳酸鉀作化肥，德國出現了第一個碳酸鉀礦場；1905年，挪威開始工業化生產氨肥；到20世紀70年代及80年代中期，歐洲的磷酸鹽與氮肥的消耗量便先后達到頂峰，化肥產生相關環境污染也日益嚴重。因此，至20世紀80年代末之后，歐盟便出臺了農業與環境共同政策，鼓勵有機農業模式，減少使用化肥，保護環境，致使歐洲化肥的施用量開始逐年穩步下降，直至今日，歐盟的環境法規中也會對相關肥料的實施做出限定[9]。

而在中國，為追求高產獲得經濟利益，化肥多被濫施濫用，有機肥的施用也多未按規范執行。因此，各藥材基地應嚴格按藥材生產質量標準的要求使用有機肥，并盡可能使用各國都認可的化肥。

綜上所述，通過中國、歐盟及WHO藥材生產質量標準的比較，中國的藥材基地建設在人員素質、基礎設施等軟硬件條件，肥料、農藥施用等方面尚有缺陷，難以達到國外標準。我們應加強藥材基地建設，鼓勵藥材栽培的農藝學培訓，增加有關農藥、肥料施用和藥用植物采收對社會、環境的影響研究，促進國內外各方的信息、數據交流，切實按照藥材的生產質量標準執行，才能保證中國藥材符合國內外要求，為實現中藥的現代化和國際化奠定基礎。

[1] 中藥材生產質量管理規范(試行)[S].國家藥品監督管理局令第32號，2002.

[2] 世界衛生組織.藥用植物種植和采集的生產質量管理規范(GACP)指南[J].現代中藥研究與實踐，2005，19(2)：3-7.

[3] Guideline on Good Agricultural and Collection Practice(GACP)for Starting Materials of Herbal Origin [S].Committee on Herbal Medicinal Products，EMEA，2006.

[4] 世界衛生組織.藥用植物種植和采集的生產質量管理規范(GACP)指南[J].現代中藥研究與實踐，2005，19(1)：3-8.

[5] 郭巧生，蘇筱娟.歐共體藥用植物生產質量管理規范(GAP)實施條例(草案)[J].中藥研究與信息，1999(1)：16-19.

[6] 郭寶林.道地藥材的科學概念及評價方法探討[J].世界科學技術——中醫藥現代化，2005，7(2)：57-61，140-141.

[7] The European Pharmacopoeia Commission.European Pharmacopoeia[M].8thEdition. European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare，Council of Europe，Strasbourg.2013，1：746，1147.

[8] 何毅，肖傳學，朱永宏，等.從源頭探討中藥國際化之路[J].中草藥，2012，43(4)：630-635.

[9] 卓懋白，胡云才.歐盟農業和環境政策對化肥消費和生產的影響[J].磷肥與復肥，2004，19(2)：11-14.

DifferenceofProductionQualityStandardforHerbalMedicineinChina，EuropeanUnionandWHO

JIN Lin1，YEZhengliang2，ZHANGWensheng2，GUOQiaosheng1*

(1.InstituteofChineseMedicinalMaterials，NanjingAgriculturalUniversity，Nanjing210095，China；2.TaslyPharmaceuticalCo.，Ltd.，Tianjin300410，China)

In order to improve the modernization construction of production bases of herbal medicine，accelerate the progress of internationalization of Traditional Chinese Medicine，this paper compare and analyze the details of GAP guidelines in China，European Union and WHO，and put forward some suggestions for developing cultivation and production base of herbal medicine.

GAP guideline in China；GACP guideline in European Union；GACP guideline in WHO；Comparison；Development of cultivation and production base of herbal medicine

2014-03-26)

*

郭巧生，教授，研究方向：中藥資源與栽培研究；Tel：(025)84395980；Email：gqs@njau.edu.cn

10.13313/j.issn.1673-4890.2014.09.007