齊拉西酮的不良反應

邱月平 張凌云劉森蘭

（1南京市祖堂山精神病院藥劑科，江蘇 南京211153；2南京市祖堂山精神病院檢驗科，江蘇 南京211153）

齊拉西酮的不良反應

邱月平 張凌云2劉森蘭2

（1南京市祖堂山精神病院藥劑科，江蘇 南京211153；2南京市祖堂山精神病院檢驗科，江蘇 南京211153）

齊拉西酮是2001年經美國食品藥品管理局批準上市的第2代抗精神分裂藥物，是一種療效非常確切的新型非典型抗精神病藥物。該藥有獨特的受體結合性，這使其不僅具有抗精神病作用，亦有抗抑郁和抗焦慮的作用。因而臨床應用廣泛，但由于該藥臨床應用的時間相對較短，對其不良反應了解相對較少，尤其是罕見的、嚴重的不良反應。本文檢索了與齊拉西酮相關的不良反應，重點是嚴重的不良反應，旨在為臨床安全應用齊拉西酮提供參考。

齊拉西酮；不良反應；嚴重不良反應

齊拉西酮是2001年經美國食品藥品管理局批準上市的第2代抗精神分裂藥物，其對精神分裂癥的陽性和陰性癥狀均有效，長期應用能有效預防疾病的復發。它是5-HT1D受體的拮抗劑和5-HT1A受體的激動劑，這使其不僅具有抗精神病作用，亦有抗抑郁和抗焦慮的作用。另外，與大多數非典型抗精神病藥物不同，齊拉西酮不會引起體質量增加，血脂和血糖的升高[1]。因而，臨床應用較多。但由于該藥臨床應用的時間相對較短，對其不良反應了解相對較少。本文檢索了與齊拉西酮相關的不良反應，尤其是罕見、嚴重的不良反應，并對其進行概述，以供臨床參考。

1 抗精神病藥物惡性癥候群（NMS）

Leibold等[2]報道了1例NMS，患者為15歲男性少年，有精神病史。以齊拉西酮80 mg/d治療8周后，家人發現其發熱、僵硬、出汗、顫抖、難于喚醒、持續的尿失禁，隨即將其送至醫院。初步診斷為NMS，靜脈注射丹曲洛林鈉2 mg/kg，q6h，以減輕NMS的后遺癥，同時，以碳酸氫鈉堿化尿液，維持尿液的pH值為6.5～7.0。并作必要的監護。經積極治療，患者9 d后能出院，出院2個月后再評估時，患者已恢復正常。

NMS是一種罕見但有致命危險的嚴重不良反應，對此，臨床應引起高度的重視。

2 肌張力異常

2.1 Tsai等報道1例罕見的喉肌張力異常，患者為39歲女性，患妄想型精神分裂癥，以齊拉西酮120 mg/d進行治療后，幻聽癥狀極少發生[3]。治療8個月后開始發音困難、聲音嘶啞、呼吸急促。作了一系列檢查后均未發現異常，因而，診斷為齊拉西酮引起的遲發的喉肌張力異常。齊拉西酮減量至80 mg/d，肌張力異常未改善，將齊拉西酮改為奎的平75 mg/d，同時應用苯海索12 mg/d，1周后，肌張力異常和呼吸困難明顯改善，輕微的發音困難仍持續了1個月，調整奎的平為100 mg/d，苯海索12 mg/d。以后5個月中，不自主運動未加重，精神病癥狀未惡化。

遲發的肌張力異常的病理生理機制未明，但多數認為與多巴胺能與膽堿能機制有關。其治療為中斷或替換抗精神病藥物，并應用抗膽堿能藥物。

2.2 Yumru等[4]報道了1例急性肌張力異常，患者為18歲男性，門診診斷為強迫性精神錯亂，給予氟西汀40 mg/d治療，2個月后醫師決定加用齊拉西酮，首日劑量為40毫克/次，bid，第2次用藥后4 h，患者即感易怒，就診后次日，患者抱怨有明顯的斜頸和左側身體肌張力異常，經檢查未發現異常，診斷為抗精神病藥物引起的急性肌張力異常，因而，停用齊拉西酮，肌內注射5 mg乳酸比哌立登。用藥后30 min急性肌張力異常即減輕，背痛等癥狀在其后的24 h內消失。

3 遲發性運動障礙

3.1 患者男性，38歲，診斷為偏執型分裂癥。予以齊拉西酮（卓樂定）40 mg/d，2周后，劑量加至160 mg/d。2個月后，患者出現不自主的口唇舌運動，停齊拉西酮160 mg/d，改用喹硫平400 mg/d，1月后TD癥狀仍未緩解[5]。

3.2 患者男性，18歲，診斷為精神分裂癥，口服齊拉西酮40毫克/次，2次/天，5個月后出現舌頭不自主的往外挺，控制不住，外挺時自己不察覺，8個月后舌外挺加重到影響說話，減藥后癥狀未減輕，似乎反而加重，胃飽脹時挺舌增多加快，胃舒適時挺舌好些[6]。

3.3 患者女性，32歲，診斷為精神分裂癥，使用齊拉西酮治療，劑量為100 mg/d維持治療。服藥近1年時患者出現明顯的口一舌一頰三聯癥（BLM綜合征），表現為口唇及舌重復地、不可控制地運動，構音欠清晰，睡眠時基本消失，全身其他部位未見不自主運動。考慮為遲發性運動障礙，將齊拉西酮逐漸減量至停服。并予舒樂安定2毫克/晚，維生素B6 60 mg/d，維生素E 600 mg/d，異丙嗪150 mg/d口服，3個月后面部不自主運動消失，病情穩定[7]。

4 尿潴留

4.1 患者女性，19歲。診斷為精神分裂癥，給予齊拉西酮和艾司唑侖口服治療，齊拉西酮起始量為40 mg/d，用藥后第3天患者出現尿潴留，立即給予新斯的明1 mg肌內注射，1 h后患者排出尿液約800 mL，當天停用齊拉西酮，無尿潴留發生。第3天繼續服用齊拉西酮后再次發生尿潴留，考慮該患者尿潴留系使用齊拉西酮所致。于是改用利培酮治療，此后未再出現尿潴留。

4.2 患者男性，45歲。診斷：分裂樣精神病，給予齊拉西酮40 mg/d和氯硝西泮2 mg/d口服治療，第5天齊拉西酮加量到80 mg/d，加量后第3天患者出現尿潴留。及時行導尿術，導出尿量930 mL。當晚停用齊拉西酮未出現尿潴留。次日繼續使用齊拉西酮，再次出現尿潴留。此后停用齊拉西酮，換用奮乃靜治療，未再出現尿潴留現象，故考慮該患者出現尿潴留系由齊拉西酮所致[8]。

5 心電圖改變

5.1 王曉云等[9]研究了60例患者，給予齊拉西酮40 mg/d，2周內增至120～160 mg/d，平均（86±10.5） mg/d。于服藥前和服藥后第2、4、6、8周末描記心電圖。結果為出現竇性心動過速12例次，T波改變15例次，ST-T改變2例次，竇性心動過速與T波改變或/并ST改變同時存在4例次，QT間期延長2例次（QT間期延長10～500 ms），竇性心動過緩5例次，低電壓3例次，竇性心律不齊、室性早搏、束支傳導阻滯、左心室高電壓各1例次。

5.2 黃輝等[10]對40例應用齊拉西酮的精神分裂癥患者進行了不同劑量時間段的心電圖QT間期，QTd變化的臨床觀察，結果如下：40例在80 mg/d有3例QTc時間延長，延長范圍在5～10 ms，QTd無異常改變。35例120 mg/d有13例QTc時間延長，延長時間11～14 ms，QTd增加10 ms。12例180 mg/d有6例QTc時間延長，延長范圍12～16 ms，QTd增加11 ms。

6 粒細胞減少

患者男性，18歲，診斷為精神分裂癥。實驗室檢查均正常。白細胞（WBC）5.0×109/L，紅細胞（RBC）1.2×1012/L，中性細胞0.61，淋巴細胞0.22，血小板152×109/L。入院當天給予齊拉西酮40 mg/d，第3天后加至120 mg/d。入院第7天WBC 2.7×109/L，RBC 4.0×1012/L，中性細胞0.58，淋巴細胞0.21，血小板132×109/L，自覺稍乏力，體格檢查無異常，加用利血生和鯊甘醇、維生素B4等藥物，第10天WBC升至3.1×109/L。停用齊拉西酮，換用奎硫平治療。第12天WBC 5.0×109/L，RBC 4.6×1012/L，中性細胞0.68，淋巴細胞0.30，血小板172×109/L，停用升白藥物，第19天WBC6.4×109/L，RBC 4.5×1012/L，中性細胞0.69，淋巴細胞0.26，血小板162×109/L。3周后好轉出院[11]。

7 癲癇發作

患者男性，19歲，診斷為精神分裂癥。給予齊拉西酮20 mg，2次/天，20 d左右加至50 mg，2次/天，繼續鞏固治療1個月后，一日下午工娛治療時突然出現意識喪失，雙目向上凝視，口吐白沫，四肢抽搐。立即給予安定10 mg肌內注射，1 min左右抽搐停止，醒后不能回憶當時經過。考慮系齊拉西酮所致癲癇發作，故將齊拉西酮減至20 mg，2次/天，同時加用拉莫三嗪25 mg，每晚服。患者病情穩定，未再出現抽搐發作[12]。

8 低血鉀

患者男性，22歲，因患精神分裂癥青春型入院治療，入院后予齊拉西酮治療，開始劑量為40 mg/d，2周后加至120 mg/d，入院后19 d。中午午休后，患者突然不能起床，四肢只能在床上移動。體格檢查正常，急查血鉀為2.39 mmol/L，血糖6.7 mmol/L，其他正常。心電圖示Ⅰ度房室傳導阻滯，T波低平，出現U波。考慮為低血鉀性麻痹，齊拉西酮減至40 mg/d，10%氯化鉀10 mL口服，3次/天，10%氯化鉀靜滴，1次/天，第2天患者癥狀緩解，第3天肌力完全恢復正常，4天后停用氯化鉀，復查血鉀為4.22 mmol/L，入院37 d，患者再次發生以上肌無力癥狀，查血鉀為2.40 mmol/L，血糖為6.8 mmol/L，考慮為齊拉西酮所致低血鉀，后改用舒必利治療未再現低血鉀現象[13]。

9 高血壓

患者女性，65歲，因精神分裂癥給予齊拉西酮20 mg。口服，bid，漸增量至120 mg/d，7 d后血壓高達22.7/12.0 kPa，心電圖示竇性心動過速，感頭痛、心慌，給予降壓藥治療，血壓仍持續增高，停藥后改用利培酮治療，血壓恢復正常[14]。

10 性功能障礙

郭占銳等比較了78例男性患者應用齊拉西酮與利培酮引起的性功能障礙情況。方法為全部病例經1周清洗期，依據病情調整劑量。齊拉西酮80～120 mg/d，利培酮2～4 mg/d。療程8周，不合用其他抗精神病藥。結果：治療8周齊拉西酮組出現陽痿2例、早泄1例、射精延遲3例。利培酮組分別出現13例、5例和7例。齊拉西酮與利培酮均為5-HT2A和DA受體的強拮抗劑，是精神分裂癥的常用藥物。但齊拉西酮對5-HT2A和多巴胺D2受體的作用比值為11∶1。其對血漿泌乳素水平無明顯影響，而利培酮可導致高泌乳素血癥。高泌乳素血癥又可導致明顯的性功能障礙。這可能是齊拉西酮在臨床治療精神分裂癥中出現性功能障礙不良反應比利培酮小的原因[15]。

11 小 結

齊拉西酮作為第二代抗精神分裂藥物，其療效顯著。不良反應較小。文獻報道其對糖代謝的影響較氯氮平[16]、奧氮平[17]小。對女性精神分裂癥患者催乳素（PRL）水平的影響較利培酮小[18]。用藥相對安全，但仍有少見的嚴重不良反應，同時由于其可引起QT間期延長。因此，齊拉西酮不能與多非利特、索他洛爾、奎尼丁、其他Ⅰa型和Ⅲ型抗心律失常藥、氯丙嗪、氟哌利多、司帕沙星、他克莫司等合用。總之，了解齊拉西酮的不良反應，積極做好不良反應的預防和治療工作，對于安全用藥、提高療效有著重要的意義。

[1] Stimmel GL,Gutierrez MA,Lee V.Ziprasidone:an atypical antipsychotic drug for the treatment of schizophrenia [J].Clin Ther,2002,24(1):21-37.

[2] Leibold J,Patel V,Hasan RA.Neuroleptic malignant syndrome associated with ziprasidone in an adolescent[J].Clin Ther,2004, 26(7):1105-1108.

[3] Tsai CS,Lee Y,Chang YY,et al.Ziprasidone-induced tardive laryngeal dystonia:a case report [J].Gen Hosp Psychiatry,2008, 30(3):277-279.

[4] Yumru M,Savas HA,Selek S,et al.Acute dystonia after initial doses of ziprasidone:a case report [J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2006, 30(4):745-747.

[5] 秦虹云.服用齊拉西酮期間出現遲發性運動障礙1例[J].上海精神醫學,2009,21(2):112.

[6] 汪春運.齊拉西酮引起遲發性運動障礙1例報告[J].四川精神衛生,2011,24(4):220.

[7] 張桂華,趙祖安,丁琳.齊拉西酮致遲發性運動障礙1例[J].中國民康醫學,2009,21(21):2703.

[8] 許寶貴,馮麗娜,劉姜慧.鹽酸齊拉西酮所致尿潴留2例[J].中國民康學,2008,20(11):1210.

[9] 王曉云,劉仁,董速敏.齊拉西酮對精神分裂癥患者心電圖的影響[J].臨床心身疾病雜志,2008,14(6):497-8.

[10] 黃輝,孫長友.齊拉西酮對心臟QTc,QTd的影響[J].中國民康醫學,2008,20(9):930-931.

[11] 婁元菊,薛志敏.齊拉西酮致白細胞減少1例[J].臨床精神醫學雜志,2009,19(4):260.

[12] 張紅燕,侯萍,彭曙光.齊拉西酮致癲癇大發作1例報告[J].四川精神衛生,2008,21 (3):187.

[13] 梁芝國,羅維肖.齊拉西酮引致低血鉀麻痹1例報告[J].四川精神衛生,2011,24(4):214.

[14] 曹青文,盧林,王東明,等.齊拉西酮所致不良反應[J].中國藥物濫用防治雜志,2011,17(2):122.

[15] 郭占銳,殷鳳娟.齊拉西酮與利培酮治療精神分裂癥出現性功能障礙的對照研究[J].臨床精神醫學雜志,2009,19(2):133.

[16] 田愛軍,李忠玲,趙淑君,等.齊拉西酮對精神病人糖代謝的影響研究[J].中國現代醫生,2009,47(8):91-92.

[17] 陳慧芹,王方國,朱秀艷.齊拉西酮對精神分裂癥患者血糖的影響[J].社區醫學雜志,2010,8(24):18-19.

[18] 陳春梅.齊拉西酮替換利培酮對女性精神分裂癥患者催乳素水平影響的研究[J].內蒙古醫學雜志,2010,42(1):38-39.

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1671-8194（2014）11-0382-02