抗真菌藥物及其臨床應用進展

周曉明

（安徽省合肥市第二人民醫(yī)院，合肥 230011）

近年來，隨著廣譜抗生素、皮質類固醇以及免疫抑制劑的廣泛應用，真菌感染無論是發(fā)生頻率還是致病菌種數(shù)都在不斷增加。1979至2000年，美國的真菌性敗血癥就增加了207%[1]。真菌感染如果不及時治療，會很快形成全身性感染，死亡率較高。現(xiàn)就現(xiàn)階段抗真菌藥物及其臨床應用進展進行綜述。

1 分類、作用機制及特點

1.1 多烯類抗真菌藥

多烯類抗真菌藥包括兩性霉素B（AmB）、兩性霉素B脂質體復合物（ABLC）、兩性霉素膠樣分散體（ABCD）、兩性霉素 B脂質體（L-AmB）以及制霉菌素。多烯類抗真菌藥作用于麥角甾醇，使真菌細胞膜合成受阻，發(fā)揮殺菌作用。

兩性霉素 B（amphoteircin B）:該藥抗菌譜廣，幾乎對所有的真菌都有較強的抗菌作用。對某些嚴重的深部真菌病如新生隱球菌腦膜炎、侵襲性曲霉病，特別是對免疫缺陷或嚴重粒細胞缺乏的患者的治療以及某些地方性真菌病如球孢子菌病、組織胞漿菌病、皮炎芽生菌病等仍需應用兩性霉素B，因此迄今仍是許多危重深部真菌感染的首選治療藥物。但它存在嚴重的腎毒性副作用，并會產(chǎn)生大量一氧化氮而導致神經(jīng)毒性。現(xiàn)已有3種不同的脂質體劑型問世，它們由兩性霉素B用脂質或脂質體包裹或交織而成，使之能迅速被網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)攝取，減少與蛋白質的結合，從而改善兩性霉素B的體內過程和毒理學特性，具有與兩性霉素B相等的臨床療效，且發(fā)生的與輸注相關的毒性反應和腎毒性明顯減少。其中，兩性霉素B脂質體（AmB）由脂質體將兩性霉素B包裹而成，兩性霉素B脂質體復合物（ABLC）由脂質體與兩性霉素B交織而成，兩性霉素膠樣分散體（ABCD）由膽固醇硫酸酯與等量的兩性霉素B混合包裹而成。

制霉菌素（nystatin）:具有廣譜抗真菌作用，對新型隱球菌、念珠菌屬、曲霉等均有良好作用，經(jīng)皮膚黏膜用藥不吸收，口服幾乎全部自糞便排出，對深部真菌感染無治療作用，注射用藥腎毒性大，臨床僅限于局部治療口咽部、胃腸道及陰道真菌感染。現(xiàn)已研制出注射用制霉菌素脂質體（liposomal nystatin，nystatin LF），其抗菌活性和抗菌譜與制霉菌素相仿，對念珠菌屬、新型隱球菌、曲霉、根霉、鐮孢霉、毛霉、梨頭霉和球孢子菌屬等均有抗菌活性。

1.2 吡咯類抗真菌藥

吡咯類抗真菌藥又分為咪唑類和三唑類。

咪唑類包括酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑、布康唑、舍他康唑，除酮康唑外，其他目前均作為局部用藥。三唑類包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、拉夫康唑等。吡咯類抗真菌藥可高度選擇性抑制真菌的細胞色素P450，導致真菌細胞損失正常的甾醇，而使14α-甲基甾醇在真菌細胞中蓄積，從而發(fā)揮抑菌作用。氟康唑與伊曲康唑均作用于CYP4503A4，伏立康唑作用于CYP4503A4，CYP4502C9，CYP4502C19。

布康唑（butoconazole）:其詳細抗真菌活性的機制還不清楚，推測與其他咪唑類衍生物一樣，通過抑制類固醇的合成而起作用。抗菌譜與其他咪唑類化合物類似，對革蘭陽性細菌具有抗菌活性，對革蘭陰性細菌無活性，對曲霉屬真菌和念珠菌抗菌活性良好；體外對念珠菌屬、毛癬菌屬、小孢子菌屬、表皮癬菌屬有抑制作用，對一些革蘭陽性細菌也有一定抑制作用。臨床對白色念珠菌、熱帶念珠菌等引起的陰道感染高度有效。硝酸布康唑陰道乳膏治療念珠菌性陰道病的療效確切，不良反應發(fā)生率低，因而是安全、有效的藥物[2]。

酮康唑（ketoconazole）:通過抑制真菌麥角甾醇生物合成并改變細胞膜及其他脂類化合物的組成發(fā)揮抗菌作用。對皮膚癬菌、酵母菌（念珠菌屬、馬拉色菌屬、球擬酵母菌屬和隱球菌屬）、雙相真菌和部分霉菌具有抑菌和殺菌活性。酮康唑對曲霉菌、申克孢子絲菌、某些暗色孢科真菌及毛霉菌較不敏感，但對蟲霉屬例外。使用酮康唑口服制劑治療超出其規(guī)定說明書適應證用藥時，肝損害的發(fā)生率較高[3]。酮康唑乳膏治療皮膚淺部真菌病有較高的療效[4]。

舍他康唑（sertaconazole）:與其他咪唑類藥物一樣，主要通過對真菌細胞色素P450依賴酶——羊毛固醇14α-去甲基化酶的作用，有效抑制真菌細胞膜麥角固醇的生物合成，導致膜麥角固醇缺乏；同時甲基化的羊毛固醇在細胞內積聚，導致許多與膜相關的細胞功能發(fā)生改變，真菌細胞受到抑制或者死亡。另外，舍他康唑具有苯并噻吩環(huán)，結構與色氨酸中的吲哚環(huán)相似。由于結構相似且具有親脂性，利用真菌對色氨酸的需要，舍他康唑可置換色氨酸，導致真菌細胞膜上出現(xiàn)通道和微孔，影響真菌細胞膜的滲透性，從而導致如三磷酸腺苷（ATP）及其他對真菌存活非常重要的物質的大量流失，迅速引起真菌細胞死亡。因此，舍他康唑具有雙重抗真菌作用機制，依賴于藥物濃度和作用時間，表現(xiàn)出抑真菌和殺真菌的活性；還具有廣譜抗真菌作用，尤其對皮膚癬菌和念珠菌抗菌活性較強。硝酸舍他康唑乳膏治療淺部真菌感染及硝酸舍他康唑栓治療外陰陰道假絲酵母菌病有效且安全[5-6]。

氟康唑（fluconazole）:為氟代三唑類抗真菌藥物，具有高度選擇性性抑制真菌的細胞色素P450，真菌細胞損失正常的甾醇，而14α-甲基甾醇則在真菌細胞中蓄積，從而起抑菌作用。對新型隱球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黃曲菌、煙曲菌、皮炎芽生菌、粗球抱子菌、莢膜組織胞漿菌等有抗菌作用。氟康唑能通過血腦屏障，是治療隱球菌腦膜炎的有效藥物，對HIV患者急性念珠菌腦膜炎及復發(fā)性口咽念珠菌感染亦有較好的療效。

伊曲康唑（itraconazole）:通過與真菌細胞色素P450發(fā)生交互作用，阻斷去甲基化過程，抑制真菌細胞膜必需成分麥角固醇的生物合成，真菌生長受到抑制，從而發(fā)揮其抗真菌作用。抗菌譜與酮康唑相似，對深部真菌與淺表真菌都有抗菌作用。主要用于深部真菌引起的系統(tǒng)感染，如芽生菌病、組織胞漿菌病、類球孢子菌病、著色真菌病、孢子絲菌病、球孢子菌病等，也可用于念球菌病和曲菌病。

伏立康唑（voriconazole）:與氟康唑均屬于三唑類抗真菌藥物，是麥角固醇生物合成的抑制劑，具有抗真菌譜廣、生物利用度高、安全且可通過血腦屏障等特點。在伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑和兩性霉素的對比研究中發(fā)現(xiàn)，伏立康唑具有更廣的抗菌譜，對新生隱球菌的抗菌活性優(yōu)于氟康唑和伊曲康唑。對血液病合并侵襲性真菌感染患者，伏立康唑具有較好的臨床療效，且不良反應相對較少[7]。伏立康唑有口服和靜脈用兩種劑型，是目前臨床常見真菌感染治療中使用最多的抗真菌藥物。

泊沙康唑（posaconazole）:是伊曲康唑的結構類似物，通過抑制真菌羊毛街醇14α去甲基化酶起作用，是一種強效的CYP3A4抑制劑，但作用比酮康唑要小[8]。為廣譜抗真菌藥，對念珠菌屬、新形隱球菌、曲霉菌、根霉菌屬、皮炎芽生菌、球孢子菌屬、組織胞漿菌、皮膚真菌、暗色孢科菌均有良好作用，多用于高風險免疫抑制人群曲霉和念珠菌感染的預防性治療。近來有研究發(fā)現(xiàn)，治療急性骨髓細胞白血病或骨髓增生異常綜合征的化療患者，泊沙康唑比氟康唑或伊曲康唑和改進整體生存預防侵襲性真菌感染更有效[9]。還有報道，將其應用于搶救性治療難治或不能耐受以前抗真菌治療的侵襲性曲霉病患者[10]。

拉夫康唑（ravuconazole）:為氟康唑衍生物，抗菌譜為念珠菌、曲菌、鐮刀菌、球胞子菌、組織胞漿菌、足放線菌等，臨床用于治療曲霉菌病、念珠菌病和隱球菌病包括耐氟康唑的白色念珠菌所致肺念珠菌病。其不良反應與其他唑類抗真菌藥相似，頭痛最常見。

1.3 烯丙胺類抗真菌藥

烯丙胺類抗真菌藥包括萘替芬、特比萘芬等，通過選擇性抑制真菌的角鯊烯環(huán)氧化酶（SE）而阻斷真菌細胞麥角固醇的合成，破壞其細胞膜的生成，使真菌死亡。

萘替芬（naftifine）:通過阻斷由角鳘烯環(huán)氧化酶所催化的角鯊烯環(huán)氧化作用，抑制真菌細胞內麥角固醇的合成，從而破壞真菌細胞膜，達到殺滅真菌的作用。抗真菌譜廣，抗皮膚真菌的活性最高，曲霉次之，念珠菌和新型隱球菌較差，萘替芬對敏感的皮膚真菌如毛癬菌、小抱子菌和表皮癬菌等具有殺菌活性，而對念珠菌和酵母菌具有抑菌的作用。

特比萘芬（terbinafine）:屬口服抗真菌藥，抗菌譜廣，對皮膚癬菌有殺菌作用，而對念珠菌有抑菌作用。其選擇性抑制真菌膜的角鯊烯環(huán)氧化酶，抑制麥角固醇的合成，使真菌死亡。因不作用于細胞色素P450，故不產(chǎn)生嚴重不良反應。口服后主要分布于皮膚角質并可長期留存，用于體癬、股癬、手足癬及甲癬病，療效肯定，真菌清除率高，不良反應輕[11-13]。

1.4 棘白菌素類抗真菌藥

棘白菌素類抗真菌藥包括卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈等，能特異性作用于真菌特有的細胞壁成分β-1，3-D-葡聚糖合成酶，從而阻斷真菌細胞壁的合成。

卡泊芬凈（caspofungin）:以真菌細胞壁為靶位，特異性抑制細胞壁β-1，3-D-葡聚糖的合成，破壞真菌細胞壁的完整性，使真菌細胞內滲透壓不穩(wěn)定，最終導致真菌細胞溶解，具有廣譜抗真菌活性。一項隨機雙肓臨床試驗表明，卡泊芬凈用于持續(xù)發(fā)熱和中性粒細胞減少的兒科患者抗真菌治療有效，用于侵襲性念珠菌病、難治性侵襲性曲霉病或不能耐受常規(guī)抗真菌藥或食道念珠菌病的兒科患者抗真菌治療也是有效的[14]。

米卡芬凈（micafungin）:可特異性抑制真菌細胞壁β-1，3-D-葡聚糖的合成，破壞真菌細胞結構，使之溶解。在小兒白血病粒缺期肺侵襲性真菌感染治療中顯示了安全、有效的抗真菌作用[15]，對治療腎移植術后肺部真菌感染也有肯定療效且不良反應少[16]，對治療重癥侵襲性真菌感染安全、有效[17]。

阿尼芬凈（anidulafungin）:通過抑制 β-1，3-D-葡聚糖合成酶，從而導致細胞壁破損和細胞死亡。其用于治療食管或其他形式的念珠菌感染，對唑類和多烯類耐藥的念珠菌屬也有很強的抗菌作用，臨床可用于念珠菌菌血癥及其他念珠菌引起的深部真菌感染、食道念珠菌病、經(jīng)其他抗真菌藥治療無效或不能耐受的侵襲性曲霉病。

1.5 其他類抗真菌藥

核酸抑制劑:氟胞嘧啶（flucytosine）是胸腺嘧啶合成酶的抑制劑，阻止DNA合成，從而抑制真菌細胞的生長。抗菌譜較窄，僅限于念珠菌、隱球菌、曲霉菌、分枝抱子菌的敏感屬。其最大缺點是抑制骨髓和產(chǎn)生耐藥性，單獨用于真菌感染時，耐藥性明顯，常與兩性霉素B等其他抗真菌藥聯(lián)合使用。

細胞壁合成抑制劑:尼可霉素（nikkomycin）通過抑制真菌專有的幾丁質合成酶、阻斷真菌細胞壁所必需的幾丁質的合成，引起真菌細胞的膨脹和破裂。尼可霉素對敏感的念珠菌、球孢子菌、皮炎芽生菌和組織胞漿菌有強大的殺菌作用。

2 聯(lián)合應用

隨著抗真菌藥物的增多，臨床常將不同作用機理的抗真菌藥物聯(lián)合應用，以期產(chǎn)生協(xié)同作用。在隱球菌的治療中得到了許多聯(lián)合治療的經(jīng)驗，兩性霉素B與氟胞嘧啶聯(lián)合應用的改善率高于兩性霉素B單獨用藥[13]。但亦不完全盡然，因為抗真菌藥聯(lián)用對不同真菌可呈不同作用（協(xié)同或拮抗），同樣的藥物對不同的患者療效也會不同，因為影響藥物療效的因素很多，如患者的精神狀況、免疫狀況、病原菌在體內代謝的改變、藥物在感染部位的滲透性和濃度等。現(xiàn)簡要介紹國內外抗真菌藥聯(lián)用的情況。

多烯類與唑類:從理論上講，多烯類和唑類抗真菌藥都作用于真菌細胞膜的類固醇，可相互競爭和拮抗，且體外試驗也有證實。但臨床卻有這兩類藥物聯(lián)合應用治療念珠菌病、胞漿菌病、曲霉菌病獲得成功且沒有因拮抗作用而導致治療失敗的報道。兩性霉素B分別與伊曲康唑和氟康唑聯(lián)用，對新生隱球菌均呈協(xié)同或相加作用。

多烯類與丙烯胺類:兩性霉素B與特比萘芬聯(lián)用，對白色念珠菌、煙曲霉菌、黑曲霉菌均有協(xié)同和相加作用。

多烯類與核酸抑制劑:兩性霉素B與氟胞嘧啶合用對隱球菌有明顯的協(xié)同作用。兩性霉素B與氟胞嘧啶的藥代動力學不同，兩藥合用有協(xié)同或相加作用。聯(lián)合用藥可以減少兩性霉素B的用量和治療時間，從而降低其毒副作用。氟胞嘧啶聯(lián)合兩性霉素B治療頑固性念珠菌性陰道炎，療程短、順應性好、治愈率高、復發(fā)率低[18]。

唑類與烯丙胺類:這兩類藥均作用于真菌麥角甾醇，但作用位點不同，唑類抑制細胞色素P450合成酶，烯丙胺類則抑制角鯊烯環(huán)氧化酶，都可導致麥角甾醇合成減少，故有協(xié)同或相加作用。唑類抗真菌藥還可增加特比萘芬胞漿內濃度，延遲其代謝。特比萘芬與伊曲康唑、伏立康唑和氟康唑聯(lián)用，對念珠菌、曲霉菌、腐霉菌、毛孢子菌均有協(xié)同或相加作用。

唑類與棘白菌素類:這兩類藥物作用于真菌細胞的不同部位，通過不同的作用機制發(fā)揮抗真菌作用，理論上這兩種藥物聯(lián)合應用具有協(xié)同效應，因而可聯(lián)合用于治療侵襲性曲霉病。喬亞紅[19]報道，對于侵襲性肺部真菌感染，卞泊芬凈靜脈滴注后2～4周口服伊曲康唑有較好的療效，且安全性好。另有報道[20]，聯(lián)合使用伏立康唑與卡泊芬凈治療繼發(fā)侵襲性真菌感染的療效優(yōu)于單用伊曲康唑。

唑類與核酸抑制劑:這兩類抗真菌藥的作用機制不同，可能有協(xié)同或相加作用。氟康唑、伊曲康唑和泊沙康唑與氟胞嘧啶聯(lián)用，對新生隱球菌有協(xié)同或相加作用，無拮抗作用。氟康唑與氟胞嘧啶聯(lián)用，治療隱球菌性腦膜炎有較好的療效，且不良反應發(fā)生率低[21-22]。

唑類與真菌細胞壁合成抑制劑:唑類抗真菌藥抑制真菌細胞膜上的麥角甾醇合成，尼可霉素則通過抑制幾丁質合成酶而阻礙真菌細胞壁的合成，這兩類藥物分別作用于真菌的胞膜和胞壁，理論上可能有協(xié)同或相加作用，體外試驗也得到證實。尼可霉素與氟康唑或伊曲康唑聯(lián)用，對白色念珠菌、近平滑念珠菌、隱球菌、粗球孢子菌、煙曲霉菌和黃曲霉菌均有明顯的協(xié)同作用，且未發(fā)現(xiàn)有拮抗作用。

3 結語

綜上所述，目前抗真菌藥物研究及其臨床應用均取得了較大進展，隨著新型高效且安全的抗真菌藥物在臨床應用的增多，各種可能的有效藥物組合也逐漸開始應用于臨床。尤其是新的作用靶點和新結構類型的先導化合物及現(xiàn)有藥物的新劑型，為臨床治療真菌感染提供了更多的選擇。

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