丙型肝炎失代償期肝硬化干擾素抗病毒治療進展

徐慧寧 張宇 程寧

·綜述·

丙型肝炎失代償期肝硬化干擾素抗病毒治療進展

徐慧寧 張宇 程寧

目前我國約存在4000萬丙型肝炎病毒(HCV)感染者,丙型肝炎病毒感染慢性化高達75%～85%, 且易發展成肝硬化及肝癌, 如不能有效控制會導致腹膜炎、上消化道出血及肝性腦病等多種并發癥的發生, 失代償期肝硬化患者的10年生存率僅為25%。干擾素聯合利巴韋林抗丙肝病毒治療療效較好, 可控制病情進展, 減少并發癥發生, 延長生存期, 提高生活質量［1］。但干擾素不良反應多, 既往認為失代償期肝硬化患者應用干擾素后可能導致病情加重, 臨床多以內科保肝,降酶等對癥支持為主, 但這樣并不能有效控制病情進展, 故近年來越來越多的醫療機構對失代償期丙肝肝硬化患者應用干擾素治療, 療效較好, 已達成一定共識, 現總結如下。

1 失代償期肝硬化患者的選擇

并不是每個失代償期的丙肝肝硬化患者都可以應用干擾素治療, 現有研究中所選用的患者多數選擇那些雖然處于丙型肝炎肝硬化失代償期, 但多應滿足以下要求：①患者一般情況好, HCV RNA定量＞1000拷貝/ml, 尿常規、腎功能、甲狀腺功能等常規檢查無異常, 血糖, 血壓正常 (或經治療血糖, 血壓穩定), 精神狀態正常, 無大量腹水、肝性腦病、消化道出血等并發癥存在, 除外自身免疫性肝病, 其他病毒性肝炎等禁忌證。②患者抗病毒治療意愿強烈, 且臨床依從性較好, 能夠積極配合檢查及治療。③Child-Pugh 評分B級,肝功能能較好, 肝臟基本的合成、儲備, 解毒功能較穩定,如白蛋白35 g/L以上, 轉氨酶輕度升高, 黃疸＜50 μmol/L, 對于Child-Pugh C級肝硬化患者, 由于發生危及生命副作用的危險性較大, 不建議給予抗病毒治療。這里需要說明的是患者的肝功能代償情況是隨時變化的, 應時時監測, 對未達到評分要求的患者可積極改善肝功能治療, 肝功能改善后, 再進行抗病毒治療。

2 治療方案

2.1干擾素聯合利巴韋林 目前多數研究［2,3］認為失代償期的肝硬化患者應制定個體化抗病毒治療, 即根據年齡、體重、性別及外周血小板和白細胞計數等指標制定給藥方案。肝硬化失代償期患者因脾功能亢進, 各項臨床研究中多以普通IFN小劑量逐漸加量(LADR)聯合利巴韋林為主要治療方案, 多以普通干擾素1～3 MU, 隔日1次, 皮下注射, 為起始劑量, 若可耐受, 逐漸加量, 過渡到普通干擾素5 MU, 隔日1次,皮下注射, PEG-IFNα-2a 90 μg或135 μg, 180 μg或PEGIFNα-2b 50 μg或80 μg, 皮下注射, 1次/周。利巴韋林的用量亦略小于標準劑量, 多0.6～0.9 g/d, 部分患者因聯用利巴韋林后不良反應較重時, 可干擾素單藥治療。第四軍醫大學唐都醫院的魏欣等［4］采用粒細胞集落刺激因子(GM—CSF)陪PEG-IFNα-2a聯合利巴韋林的標準化方案治療, 與PEGIFNα-2a減量方法相比較, 前者對丙肝失代償期肝硬化患者的療效明顯優于后者。療程可根據12周、24周治療情況及基因分型制定, 基因1b型療程≥72周, 基因2 a型≥36周。但對于延遲應答的患者, 多數觀點認為延長HCVRNA轉陰后的抗病毒治療時間可以提高SVR率, HCV RNA轉陰越慢,所需鞏固治療的時間則應越長［5,6］。

2.2脾切除或栓塞術后應用干擾素單藥或聯合利巴韋林針對那些以脾功能亢進為主要表現, 白細胞及血小板低于用藥標準的失代償期肝硬化患者, 謝玉梅等［7-9］對符合脾切除術指征, 且有治療意愿的失代償期的丙肝后肝硬化患者行脾切除, 術后4～8周, 給予干擾素聯合利巴韋林的個體化抗病毒治療取得的較好的療效。

3 安全性及不良反應處理

不良反應, 主要包括發熱、四肢肌肉酸痛、乏力、納差、骨髓抑制、溶血、脫發、消瘦、輕度抑郁等, 但部分脾切除或脾栓塞患者因血小板增長出現脾靜脈血栓, 經華法令等治療后血栓可消失, 應用干擾素后, 因骨髓抑制, 血小板減少,在一定程度上可減少血栓形成［8］。失代償期肝硬化患者的基線血小板及白細胞水平較低, 故血常規的監測應更為頻繁,治療過程中應根據患者的個人情況選擇減量或停藥：WBC計數＜2.5×109/L, 但絕對中性粒細胞計數(ANC)＞0.75×109/L,可暫不調整干擾素劑量, 若ANC＜0.75×109/L, 則應該減少干擾素劑量, 可適當注射粒細胞集落刺激因子, 促進粒細胞分化, 提高白細胞水平；血紅蛋白＜90 g/L時利巴韋林減量并注射促紅細胞生成素。停藥指征：ANC＜0.50×109/L、血紅蛋白＜90 g/L、PLT計數＜30×1012/L應停藥, 若出現Child-Pugh評分持續升高, 自發性細菌性腹膜炎反復出現, 腎功能不全, 上消化道出血, 發生肝細胞癌等情況也應停藥。

4 療效指標監測及影響因素

治療前應對患者性別、年齡、HCV基因型、病毒載量、Child-Pugh評分等基線因素分析及其他常規檢查, 過程中應監測：肝功能、凝血酶原活動度(PTA)、Child-Pugh評分、HCV RNA定量、腎功能、血糖、離子、甲狀腺功能、血常規;治療過程中應對治療4、12、24周患者對治療應答情況進行評估以決定后續治療。研究表明基線的病毒載量與基因型, 干擾素及利巴韋林的劑量, 對治療結果有明顯影響［10］, cEVR(完全早期病毒學應答)對SVR率具有較好預測作用。cEVR是SVR的有效預測因子［11］, 我國各醫療機構研究表明似乎中國人有更高的病毒學應答率, 這可能與中國人群高頻率攜帶白細胞介素28B的C等位基因有關［12］。此外, 醫師在治療期間及時與患者溝通這些心理干預也是相當重要的環節。

綜合國內外各醫療機構的研究成果, 丙型肝炎失代償期肝硬化患者經抗病毒治療, 臨床效果明顯優于常規的保肝治療組, 治療后可以明顯改善患者的肝臟功能, Child-Pugh評分明顯改善, 抑制肝臟纖維化進程。治療應制定個體化治療方案, 治療過程中監測及及時調整治療及良好的溝通使得越來越多的丙型肝炎失代償期肝硬化患者受益。

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2014-08-25］

116000 大連市第六人民醫院