CD39在轉化醫學中的作用

張 波，張 杰，譚 濤，張 灝，朱 驊

CD39在轉化醫學中的作用

張 波，張 杰，譚 濤，張 灝，朱 驊

CD39／膜外三磷酸腺苷二磷酸水解酶-1是一個細胞膜整合的跨膜結構，細胞外有核苷脫磷酸化作用的結合區域的糖蛋白酶，其表達于細胞膜外表面，能使細胞外三磷酸腺苷、二磷酸腺苷水解為磷酸腺苷。目前，研究發現CD39在多器官缺血再灌注損失、血栓形成、器官移植排除反應、腫瘤發生等疾病中起著重要作用，并且在以上疾病中的表現存在交叉作用和共同作用。

膜外三磷酸腺苷二磷酸水解酶-1；三磷酸腺苷；腺苷，缺血再灌注；血栓；移植排斥；抗腫瘤

CD39作為一種跨膜水解酶，在多種生理病理過程中有重要作用。本文對國內外有關CD39的研究進展和現狀作一綜述，著重介紹CD39在多器官缺血再灌注、血栓形成、器官移植排斥以及腫瘤發生發展中的作用，希望全面展示CD39在轉化醫學不同領域中的應用和前景。

1 CD39的基本結構和特征

CD39／膜外三磷酸腺苷二磷酸水解酶-1（ecto-nucleoside triphosphate diphosphohydrolase，ENTPDase-1）是一個細胞膜整合的跨膜結構，細胞外有核苷脫磷酸化作用的結合區域的糖蛋白酶，其表達于細胞膜外表面，能使細胞外三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）、二磷酸腺苷（adenosine diphosphate， ADP）水解為磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）［1］，而且CD39水解核苷酸有很高的轉化率，轉化ATP成AMP而沒有ADP的釋放。CD39有6個可能的N-糖基化的位點，它們的缺失和表達對CD39的酶活性作用會產生影響。在質膜中，CD39以低聚體形式存在，這有利于發揮其酶的作用。CD39完整的N-糖基化是其發生酶性作用的前提［2］。CD39激活A1、A3腺苷酸受體（adenosine receptors，ARs）通過蛋白酶C和線粒體的ATP敏感性鉀通道（ATP-sensitve potassium channel，KATP）以保護心臟和其他的組織［3］。A2A受體通過阻止中性粒細胞、血小板、巨噬細胞、T細胞中的炎性因子的釋放來減輕再灌注的損傷［4］。炎癥反應中腺苷酸產生的受體在不同的物種中有不同的表現，如A3／A2B主要在嚙齒類動物、豬以及人等體內表現。

CD39酶家族共有8個，CD39／ENTPDase-1～CD39／ENTPDase-8。CD39／ENTPDase-1可水解ATP和ADP為腺苷，其在內皮細胞和血管平滑肌細胞中表達較強，在血小板和紅細胞中表達較弱。CD39位于膜表面小凹，最近的數據表明在膽固醇豐富的膜表面CD39活性和功能與血栓形成有關聯［5］，這提示臨床是否可應用于凝血功能障礙和動脈粥樣硬化的治療。

CD39被證實為EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）引起的類淋巴母細胞的表面標志物［6］，可出現在激活的免疫細胞表面，如CD39表達于激活的B細胞、自然殺傷細胞、T細胞、血管內皮細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞膜。在原始的神經細胞、星型膠質細胞膜也可以見CD39的表達。CD39能抑制ADP誘導的血小板聚集，CD39基因敲除實驗進一步證實了CD39參與了血小板的聚集相關的ADP依賴的P2Y1受體的調控［7］。CD39基因敲除老鼠中單核細胞和巨噬細胞的趨化作用也受到影響。

可以看出，CD39在缺血再灌注損傷保護、血栓形成、免疫平衡等方面的作用機制上有交叉之處。

2 CD39在各領域的生物學作用研究

2.1 CD39在缺血再灌注損傷保護中的作用 缺血再灌注損傷普遍存在于休克、血栓再通、器官移植等，其涉及缺血缺氧造成的機體組織細胞能量代謝不足，而引起組織細胞壞死；在再灌注發生后，缺血部位的炎性細胞、細胞因子的大量釋放，可造成組織細胞的再次損傷［8］。所以，對缺血再灌注損傷的防治主要是減少缺血造成的組織細胞損傷及緩解再灌注后的大量細胞因子、自由基等對組織細胞造成的進一步損傷。

CD39是一個依賴鈣、鎂離子的ATP雙磷酸酶，其和ATP、ADP的結合能力相當，能促進ATP和ADP水解為AMP和磷酸，同時釋放能量。細胞外的核苷酸包括ATP、ADP、三磷酸尿苷（uridine 5′-triphosphate，UTP）、二磷酸尿苷（uridine diphosphate，UDP），它們可以由白細胞、內皮細胞和血小板釋放，可以提供很簡單但是無處不在的信號通路（主要通過血管體現）。這些遞質結合多種在血小板、內皮細胞、血管平滑肌細胞、白細胞上表達的P2型受體。大約有15種P2受體參加細胞外核苷酸傳輸細胞信號，觸發和調節血管細胞和免疫細胞的代謝、一氧化氮（nitric oxide，NO）釋放、結合、激活、轉移、增殖和凋亡。CD39在缺血預處理中的下游機制：通過CD39-CD73（5′核苷酸酶）-腺苷受體激活進而激活磷酯酰肌醇3激酶／蛋白激酶B信號通道，磷酸化抑制糖元合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3 beta，GSK-3β），開放KATP，保護線粒體功能。其中，GSK-3β是多條通路的匯聚點，在缺血再灌注中具有重要的作用。此外，Wnt信號通路也可以通過影響GSK-3β對上述環路產生影響，并通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白保護心肌。Cai等［9］證實了心肌過表達CD39可以激活蛋白激酶B、細胞外調節蛋白激酶1／2等通路，進而磷酸化抑制GSK-3β通路，減低線粒體膜通透性轉換孔開放最終保護心肌。

CD39在血管內皮和心臟的表達使其在缺血期間能產生有益的作用。細胞外的嘌呤代謝主要由CD39／ENTPDase-1介導，使ATP、ADP轉化成AMP和磷酸并釋放能量。AMP在CD73的作用下轉化為具有保護作用和抗炎作用的腺苷［10］。Crikis等［11］也報道CD39對腎臟缺血再灌注的保護作用。

2.2 CD39在血栓形成中的作用 目前認為細胞調節血小板活性主要通過4個方面，即CD39、血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）、前列環素I2（prostaglandin I2，PG I2）和NO。過去一直認為，抑制血小板活性主要通過內皮細胞產生花生四烯酸類物質或NO阻止活化血小板生成血栓素。但在對嘌呤信號途徑研究中發現，血小板P2Y12受體和P2Y1受體主要負責ADP介導的血小板反應，而P2Y12受體主要在血管內皮細胞中表達［12］。關于P2Y12受體的實驗假設是內皮細胞產生的花生四烯酸類物質和NO抑制血小板激活，于是用阿司匹林和放射性標志的ADP作用人臍靜脈內皮細胞，同時阻止其PG I2／D2的形成及NO產生［13］。但是研究發現，用阿司匹林和ADP作用的內皮細胞上清液不再能誘導血漿血小板在內皮細胞聚集［14］。這意味著內皮細胞CD39水解ADP，從而明確其可抑制血小板激活。

CD39不是直接作用于血小板，而是通過消除血小板的補充間接影響來產生作用。因此，可以推測可溶性的CD39可以在血液循環中起到抗血小板的作用［15］。在豬和鼠的實驗中證明了可溶性的CD39阻止了血小板的急性慢性聚集［16］。可溶性的CD39通過消除細胞膜上附著固有蛋白的N-和C-的跨膜區域來得到。通過抗體的結合部位和一致性的分析，CD39的主要結合部位在細胞膜的外表面。細胞外核苷酸的代謝證實了CD39的酶性作用點是在細胞膜外。這也暗示了CD39不可能進入細胞基質。

細胞外的核苷酸通路已經被認為是介導免疫反應、血管炎癥感染、血栓形成的重要遞質。嘌呤信號通路在炎癥中的表現主要由3個部分組成：①細胞外核苷酸的誘導和生成；②細胞分子轉化特異性受體的表達；③外核苷酸酶通過水解核苷酸調節細胞內的反應。

介導細胞外核苷酸的細胞表面受體屬于兩個結構不同的家族，主要有P2Y和P2X，P2Y2克隆亞型已經得到，其他的也被證實存在［17］。根據受體和信號通路的組成，P2Y受體影響細胞的激活、增殖、誘導凋亡。雖然血小板的P2Y12受體在ADP介導的血栓形成臨床實驗中得到了證實，但最近有證據證明P2Y1、P2Y2受體在血管內皮細胞、平滑肌細胞、單核細胞介導的炎癥反應中同樣起著非常重要的作用［18］。和其他的G蛋白偶聯受體一樣，P2Y受體也受到其他對抗作用而造成不敏感化［19］。這些可能涉及多種蛋白酶引起的受體磷酸化作用，導致其受到抑制。

2.3 CD39在器官移植中的作用 移植手術雖然解決了器官功能衰竭的功能代償問題，但移植手術造成了移植物的冷熱缺血，緊接著產生的再灌注釋放大量的氧化因子及術后排斥反應和免疫抑制后感染等一系列的病理變化。在供體的冷熱缺血和再灌注損傷，以及隨后的急性細胞排斥反應和遠期的慢性移植物血管病中，主要涉及到缺血再灌注損傷、炎癥因子、氧化活性物質的釋放、血栓形成、免疫排斥反應等方面的問題。

在移植相關研究中，CD39除了對供體在冷熱缺血和再灌注損傷具有保護作用外，對免疫平衡也有一定的調節作用。CD39組成性表達于人Foxp3＋Treg，在小鼠所有的CD4＋CD25＋T細胞表達［20］。CD39水解細胞外ATP或ADP成為AMP，AMP在CD73的作用下產生腺苷。這些核苷具有主要的抑制和抗增殖效應。CD39的表達由Treg特異性的轉錄因子Foxp3驅動，其催化活性被T細胞受體配體顯著增強，活化的Treg細胞因此失去ATP相關的活性，如P2受體介導的細胞毒性和ATP驅動的樹突狀細胞成熟［21］。提示Treg另一種抗炎癥反應的重要機制是催化失活和細胞外ATP在CD39作用下的轉化。

在人體內對于Treg的分子信號通路仍然不是很明確。CD39高表達的Treg抑制了白介素（interleukin，IL）-17產生的能力［22］。免疫抑制機制是相互聯系的，CD39＋的Treg消除了ATP，這主要依賴于細胞的毒性因子和成熟的樹突狀細胞。和小鼠體內不同的是，在人體內外周血中的Foxp3＋CD4＋T細胞包括Treg和非Treg。后者細胞表面缺失CD39的表達，也免疫分泌γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、IL-2、IL-7。

在腎臟移植中，移植物功能延遲恢復主要是由于慢性排斥反應和供體的缺血再灌注損傷造成，直接影響了患者的生存時間。缺血再灌注損傷涉及氧化因子的瀑布鏈的反應釋放、炎性細胞及其多細胞間的交叉反應。有統計表明，移植物功能延遲恢復造成在移植后3.2年移植物失功的比例高達41%［23］。Lu［24］等對在缺血再灌注損傷中釋放的核苷酸進行了深入的研究，闡明了CD39的高表達減輕了腎臟的缺血再灌注損傷。在熱缺血和器官移植涉及到的冷缺血中，CD39的轉基因高表達的腎臟保護作用明顯。同時也證明在有CD39高表達的移植供體中能起到很明顯的移植保護作用，當移植物再灌注到72 h，對提高受體的存活率的作用也很明顯。實驗表明，通過對抑制腺苷A2A受體，CD39的保護作用也被減弱［25］，故CD39對缺血再灌注損傷的保護作用主要是通過腺苷A2A受體介導的信號通路。因為CD39主要表達于白細胞和內皮細胞的表面，主要組織相容性復合體-Ⅰ分子促進了CD39在多細胞內的表達，雖然CD39在多系統內都有保護作用，但是這個不同于CD39在缺血再灌注和炎癥時白細胞和內皮細胞內的釋放。

2.4 CD39在腫瘤中的作用 ATP介導多種生理反應，在細胞的代謝中起著重要的作用，主要是生物供能的作用。細胞外的ATP主要是作用于P2受體，P2受體家族主要有7種即P2X1～7，以及8種P2Y G蛋白偶聯的受體即P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2Y11～14［1，26］。5種P2受體在抗腫瘤中參與作用，主要是P2X5、P2X7、P2Y1、P2Y2和P2Y11，但是這些受體具體的參與過程不清楚［27］。P2X7在黑色素瘤中表達，主要引起ATP誘導的細胞生長抑制和細胞死亡。腫瘤細胞和肝竇內皮細胞共培養發現CD39通過細胞外的ATP刺激產生內皮細胞的腫瘤殺死作用［28］。在ATP誘導的較弱的腫瘤抑制作用中，嘌呤機制是主要的表現，其表現：①壞死細胞和其周圍受到殺死的細胞釋放的危險信號；②消除細胞外腫瘤微壞境中的ATP后，內皮細胞表達的CD39加速了腫瘤的生長。

CD39在內皮細胞和調節性T細胞中表達很高。有人證明了CD39的缺失減慢了黑色素瘤的生長，同時抑制了血管的生成，從而減少了其轉移的可能［29］。CD39在調節性T細胞抑制自然殺傷細胞抗腫瘤作用的同時，其也增加了肝臟轉移性腫瘤的轉移，但是血管中的CD39卻增加了血管的生成。當ATP出現在細胞外的腫瘤微環境時，ATP很快就在CD39的作用下被水解為AMP［30］。因此，在CD39敲除后，造成腫瘤細胞中央快速生長壞死細胞釋放的ATP不能被水解，進一步造成細胞外ATP的水平急劇升高，最后鄰近的腫瘤細胞被殺死。從上可以看出，CD39通過抑制抗腫瘤的免疫反應和提高血管的生成來促進腫瘤生長和轉移。

通過對乳腺癌患者血小板中CD39的分析，比較患者他莫西芬（三苯氧胺）的使用時間，結果顯示他莫西芬的使用使ATP水解增加，ADP水解減少，但是AMP的水解沒有變化［31］。在乳腺癌細胞中CD39的表達通過雌激素受體的作用起到負性調節作［32］。當雌激素受體表達下降，CD39升高，可以使和乳腺癌有關的核苷酸產生增加。核苷酸在腫瘤組織中聚集，刺激腫瘤的生長和血管的生成，阻止細胞因子的合成，抑制免疫細胞黏附到內皮，減弱T細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞。

Dzhandzhugazyan等［33］也證實了CD39的高表達和人高分化的黑色素瘤、腫瘤細胞在腫瘤進展早期逃脫細胞免疫殺死之間的聯系，這也進一步說明了嘌呤在腫瘤分化中的重要性。Buffon［34］研究發現，256腫瘤細胞中CD39對細胞外腺嘌呤核苷酸／腺嘌呤核苷比值的調節，以此來影響腫瘤的生長。

CD39是一種廣泛存在于各細胞表面的跨膜結構，其在缺血再灌注損傷、血栓形成、免疫平衡和腫瘤發展方面有重要作用。其在以上方面的作用機制已被逐漸闡明，CD39將成為臨床上一個新的治療靶點，有較高價值的應用前景。

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Biological roles of CD39 in translational medicine

ZHANG Bo1，ZHANG Jie1，TAN Tao1，ZHANG Hao2，ZHU Hua1
（1.Department of Surgery，Davis Heart and Lung Research Institute，The Ohio State University Wexner Medical Center，Columbus，OH 43210，USA；2.Cancer Research Center，Shantou University Medical College，Shantou Guangdong 515041，China）

Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1（ENTPD-1，also known as CD39）is an integrated cell transmembrane protein，which can degrade extracellular adenosine triphosphate（ATP），adenosine diphosphate（ADP）and adenosine monophosphate（AMP）into adenosine.It is also a key regulator of purinergicmodulation.This review is focused on the important roles of CD39 in ischemia reperfusion injury tomultiple tissues，thrombosis，rejection reaction after organ transplation，tumor suppression，and cross-talk between these diseases.

CD39；Adenosine triphosphate（ATP）；Adenosine；Ischemia-reperfusion；Thrombosis；Graft rejection；Anti-tumor

Q556

A

2095-3097（2014）03-0180-05

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.03.014

2014-03-06 本文編輯：盧婷婷）

American Heart Association（12SDG12070174）

Department of Surgery，Davis Heart and Lung Research Institute，The Ohio State University Wexner Medical Center，Columbus，OH 43210，USA（張 波，張 杰，譚 濤，朱 驊）；515041廣東汕頭，汕頭大學醫學院腫瘤研究中心（張 灝）

張 灝，E-mail：haozhang＠stu.edu.cn；朱 驊，E-mail：Hua.zhu＠osumc.edu