中樞神經系統藥物促進干細胞定向分化為神經元的研究進展

杜云霞，王曉虹，王蘇平

·綜 述·

中樞神經系統藥物促進干細胞定向分化為神經元的研究進展

杜云霞，王曉虹，王蘇平

干細胞是一類具有自我更新和分化潛能的細胞。目前，通過干細胞移植并使其在體內定向分化為神經元來治療中樞神經系統疾病已經受到廣泛關注。干細胞分化機制和促進干細胞定向分化藥物的研究成為干細胞移植研究的熱點，國內外有關這方面的研究及藥物研發已經取得了重大進展。本文將對干細胞的來源、分類及生物學特性作出總結，并概述干細胞定向分化為神經元的誘導方法及中樞神經系統藥物對其定向分化的促進作用。

干細胞；定向分化；神經元；藥物

干細胞是一類具有自我復制能力的多潛能細胞，在一定條件下它們可以分化為各種功能細胞或組織器官［1］。目前，干細胞移植已經成為全世界研究的熱點，隨著研究的不斷深入，干細胞移植有望成為治療中樞神經系統損傷性疾病的重要手段，而如何將干細胞定向分化為神經元替代受損細胞是干細胞移植研究的關鍵所在。因此，誘導干細胞定向分化為神經元的機制以及促進誘導分化的藥物研究已成為干細胞移植研究的重點。近年來，中樞神經系統藥物聯合干細胞移植治療中樞神經系統疾病已經受到全世界各國學者的關注，也取得了重大研究進展。現主要就干細胞定向分化為神經元和中樞神經系統藥物對其干預的研究現況作一綜述。

1 干細胞的來源、分類、生物學特性

干細胞是一種具有無限自我復制能力和向多種細胞分化潛能的細胞，按其來源分為胚胎干細胞和成體干細胞，按分化潛能干細胞可分為全能干細胞、多能干細胞和單能干細胞。全能干細胞具有形成完整個體的分化潛能，如胚胎干細胞；多能干細胞具有分化為多種細胞組織的潛能，如骨髓間充質干細胞、造血干細胞、神經干細胞、脂肪干細胞等；單能干細胞只能向一二種類型的細胞分化，如上皮組織基底層的干細胞、肌肉中的成肌細胞等。目前被廣泛用于神經系統疾病治療研究的有骨髓間充質干細胞（bonemarrow mesenchymal stem cells，BMSCs）、神經干細胞（neural stem cells，NSCs）和胚胎干細胞（embryonic stem cells，ESCs）等。

BMSCs在特定誘導條件下可以分化為中胚層的組織細胞，甚至可以跨胚層向外胚層及內胚層來源的組織細胞分化。由于BMSCs取材容易，體外培養擴增速度快，具有低免疫原性和免疫抑制的特性，并具有自我更新能力和可塑性，被認為是理想的組織工程種子細胞［2-3］。NSCs首次由Chaudhuri和Bhattacharya［4］從成年小鼠紋狀體中分離出，之后人們相繼從哺乳動物胚胎期海馬、嗅球、腦室部、間腦、中腦、小腦、脊髓中分離得到NSCs。NSCs能分化為神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞，且具有免疫原性低、能夠定向遷移等優點，移植到神經系統后仍可增殖，目前被廣泛應用于神經系統疾病治療的研究。ESCs能被誘導分化為機體幾乎所有的細胞類型，無論在體外還是體內環境，都具有極強的增殖能力和分化為生物體全部3個胚層組織細胞的潛能［5］，且具有遺傳可操作性、低免疫原性等特點，可以應用于臨床細胞、組織和器官的修復和移植治療。

2 干細胞向神經元定向分化

2.1 信號通路在干細胞向神經元分化中的作用

研究表明，干細胞向神經元分化過程中涉及多條信號通路，包括Notch、Wnt、音猬因子（Hedgehog Homolog，Sonic，SHH）、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路等。Kobayashi和Kageyama等［6］采用轉基因小鼠，研究發現Hes1表達含量高的胚胎干細胞向中胚層細胞分化敏感，Hes1表達含量低的胚胎干細胞向神經元分化敏感，而Hes1表達含量高低與Notch信號通路的激活與失活密切相關，說明抑制Notch信號可促進干細胞向神經元分化。Azim等［7］發現在Wnt信號通路中，主要是Wnt／β-catenin信號促進神經干細胞分化，尤其是促進其向神經元分化。Wnt／β-catenin信號通路可以調節骨髓間充質干細胞分化為有功能的神經元，可用于神經退行性疾病的治療［8］。SHH是神經發育過程中調節神經元分化的重要信號分子［8］，體外SHH誘導胚胎干細胞分化為神經元已經取得成功［9］。宋革等［10］在探討SHH誘導恒河猴骨髓間充質干細胞向神經元樣細胞分化的分子機制中，發現絲裂原活化蛋白激酶系統參與SHH的誘導過程，p38被激活，而細胞外調節蛋白激酶被抑制。NF-κB信號在調節神經干細胞增殖、分化過程中起重要作用［11］。在骨髓間充質干細胞向神經元分化的過程中，NF-κB核移位受抑制，證明抑制NF-κB信號傳導，有利于骨髓間充質干細胞向神經元分化。

2.2 干細胞向神經元分化的誘導方法

2.2.1 化學誘導法 目前，體外化學誘導實驗主要是在培養基中加入生長因子或抗氧化劑。2000年，Woodbury等［12］首次采用抗氧化劑β-巰基乙醇、二甲基亞砜在體外成功地誘導成年小鼠和人的BMSCs向神經元分化，誘導后的細胞可表達神經元特異性烯醇化酶（neurone specific enolase，NSE）、神經巢蛋白（nestin）等神經元特異性標志物。研究表明不同種類、不同濃度的生長因子對干細胞分化的影響不同。佟雷等［13］發現堿性成纖維細胞生長因子在質量濃度為10μg／L時，可以促進神經干細胞向神經元分化，而在質量濃度為20μg／L，對神經干細胞的分裂增殖有明顯促進作用。神經生長因子（nerve growth factor，NGF）在質量濃度為100μg／L時能有效促進神經干細胞向神經元分化。神經干細胞經維甲酸處理后，能顯著提高向神經元分化的比例，且在濃度為1.0μmol／L時其促進定向分化的效果達到最高水平。Hatori等［14］發現維甲酸和成纖維生長因子-2（fibroblast growth factor-2，FGF-2）能促進獼猴胚胎干細胞向神經元分化。Bauer等［15］研究發現，白血病抑制因子對神經細胞具有保護作用，能誘導內源性神經干細胞向神經元分化，促進損傷后的軸突再生。

2.2.2 細胞共培養法 研究表明，干細胞的分化與其所處的微環境密切相關，目前細胞共培養法誘導神經元分化的研究已經取得一定成果。體外將NSCs與BMSCs在Transwell小室共培養5 d后，通過免疫熒光染色檢測BMSCs中神經元的特異性標志物NSE為陽性，與對照組單純BMSCs培養結果相比差異有統計學意義（P＜0.05），表明NSCs提供的微環境對BMSCs分化為神經元具有誘導分化作用［16］。金玉玲等［17］將小膠質細胞與NSCs分別按10∶1、4∶1、1∶1、1∶4、1∶10比例共培養。發現在4∶1共培養組，膽堿乙酰化轉移酶陽性細胞表達率達14.19%左右，與單純NSCs培養相比升高幅度顯著高于其他接種密度（P＜0.05），證實了與一定比例小膠質細胞共培養可明顯提高NSCs向膽堿能神經元的分化。Shin等［18］在體外將人類胚胎干細胞與骨骼肌細胞共培養，對人類ESCs進行免疫熒光染色，在運動神經元軸索末端可檢測到突觸小泡膜相關蛋白，表明源自人類ESCs的運動神經元的軸索末端形成有功能的突觸前結構。

2.2.3 導入外源基因 已經有大量研究證實，導入外源基因可以調控干細胞分化，誘導其分化為特定的細胞類型。曲德偉等［19］發現NT-3基因轉染可促進BMSCs的增殖，并誘導其向神經元方向分化。賀峰等［20］應用脂質體法將外源性TrkA基因導入神經

干細胞中，選用質量濃度為100 ng／mL的特異性配體NGF孵育細胞。結果顯示，轉染組有約26%的神經干細胞被誘導分化為膽堿能神經元，而非轉染組僅有9%，差異有統計學意義（P＜0.05），說明TrkA基因修飾可促進神經干細胞向膽堿能神經元分化。Wnt信號在中樞神經系統發育過程中起重要的作用，控制著細胞的增殖與分化。將重組Wnt3a腺病毒轉入神經干細胞中，可定向誘導神經干細胞向多巴胺能神經元分化，用Wnt7a腺病毒表達載體轉染BMSCs，發現其對BMSCs增殖及向神經元方向分化均有促進作用。Setoguchi等［21］應用Noggin基因轉染神經干細胞移植治療脊髓損傷，結果表明Noggin基因轉染能夠促進神經干細胞向神經元方向分化，對脊髓損傷的治療提供了新的方向。

2.2.4 誘導多能干細胞 2006年，Takahashi和Yamanaka［22］利用病毒載體將4個轉錄因子（Oct4、Sox2、KLF4和c-Myc）的組合轉入分化的體細胞中，將其重編程、逆轉其發育潛能而得到的類似于ESCs的一種多能性干細胞，稱之為誘導多能干細胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）。iPSCs通過懸浮培養形成擬胚體，然后進一步分化為玫瑰花環樣結構，機械性分離并擴增形成NSCs的聚集體，在加入特定的培養基后即可分化為神經元。Falk等［23］研究發現，人iPSCs源性神經上皮干細胞可以穩定地向功能性神經元分化，且在加入FGF-2和表皮生長因子后能持續擴增。Jensen等［24］通過在培養基中添加胰島素樣生長因子-1、腦源性神經營養因子、環腺苷酸等因子后成功地將人iPSCs轉化為早期階段的NSCs，并移植入腦缺血大鼠模型中，發現其可以在大鼠缺血損傷的腦組織中存活，且能分化為神經元。

3 中樞神經系統藥物對干細胞定向分化的作用

3.1 法舒地爾 鹽酸法舒地爾是一種新型的Rho激酶抑制劑，1995年6月在日本上市進入臨床，靜脈注射主要用于防治慢性缺血性腦血管痙攣。它具有舒張平滑肌、擴張血管、增加缺血區的腦灌注量、抑制粒細胞及單核細胞在內皮上的集聚及減少炎癥反應引起的腦組織損傷、抑制細胞凋亡等作用。近年來，有研究者發現法舒地爾對中樞神經系統神經再生有促進作用。趙二義等［25］通過小干擾RNA轉染技術檢測舒地爾對BMSCs定向分化為神經元的影響及其機制，通過熒光顯微鏡檢測轉染BMSCs的熒光表達，逆轉錄-聚合酶鏈檢測Notch1 mRNA、Hes1 mRNA和絲裂原活化蛋白激酶-1 mRNA在 BMSCs中的表達，免疫組化檢測Notch1蛋白、神經巢蛋白、神經絲蛋白的表達。實驗結果顯示，法舒地爾可以誘導BMSCs定向分化為神經元，且在轉染組有更高效率，與非轉染組相比轉染組的BMSCs中Notch1mRNA和Hes1mRNA表達明顯減少，故推測法舒地爾可以通過抑制Notch信號誘導BMSCs定向分化為神經元。Ding等［26］將法舒地爾應用于小鼠缺血再灌注損傷模型，結果發現法舒地爾可以促進小鼠內源性神經干細胞向缺血再灌注區調動，并且能促進內源性神經干細胞向神經元分化。趙二義等［25］研究發現，法舒地爾可以誘導BMSCs向神經元分化，且推測可能與其抑制NF-κB信號通路有關。

3.2 神經節苷脂 神經節苷脂是從神經節細胞中分離出的鞘糖脂，由Klenk等［27］首先發現在患Tay-Sachs病的小兒腦中有蓄積，在腦灰白質中含量很多，所以對這類糖脂命名為神經節苷脂。有研究表明，神經節苷脂對神經細胞修復有重大促進作用。Lim等［28］研究發現，神經節苷脂具有促進神經損傷后再生，促進神經分化、軸突生成，增強內源性神經營養因子活性等重要生理功能。李紅星等［29］采用神經干細胞移植聯合神經節苷脂治療腦損傷大鼠，造模4周后處死大鼠行免疫組化、蘇木素和伊紅染色組織學觀察。免疫組化結果顯示，神經干細胞聯合神經節苷脂組大鼠損傷灶腦組織中的BrdU陽性細胞數高于損傷組和神經干細胞移植組，神經干細胞聯合神經節苷脂組蘇木素和伊紅染色出現典型的神經細胞樣形態學改變且軟化灶消失。張婷勇［30］將Wistar大鼠應用線栓法建立大腦中動脈阻塞模型后隨機分為梗死組、骨髓間充質干細胞移植組、細胞移植聯合神經節苷脂組。2周后，細胞移植聯合神經節苷脂組BrdU免疫組化、蘇木素和伊紅染色切片中的神經元數量多于細胞移植組，細胞移植組多于梗死組（P＜0.05），提示神經節苷脂可以促進神經干細胞向神經元分化。

3.3 依達拉奉 依達拉奉為新型的氧自由基清除劑，不僅可以清除自由基抑制氧化反應，還可避免血管內皮細胞損害，改善神經功能，臨床上多用于缺血性腦梗死和脊髓損傷的治療。Zeng等［31］通過實驗研究依達拉奉體外定向誘導大鼠骨髓間充質干細胞，并探討依達拉奉誘導大鼠BMSCs分化為神經細胞的電生理特性。該實驗從膜通道蛋白水平和細胞電生理功能上證實了依達拉奉誘導大鼠BMSCs分化的細胞具有神經細胞電生理特性。Kim等［32］發現骨髓間充質干細胞移植聯合依達拉奉治療大鼠腦梗死，可使移植的骨髓間充質干細胞在損傷部位更好地存活、增殖分化與遷移，并可有效減輕腦水腫，提高細胞移植治療的有效率。Itoh等［33］發現依達拉奉可以促進內源性神經干細胞向大鼠腦缺血損傷處遷移，并分化為神經元。

3.4 氟西汀 抗抑郁藥物氟西汀是一種選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑，其抗抑郁作用的起效與其逆轉神經再生有關。研究發現，氟西汀能上調磷酸化的細胞外調節蛋白激酶1／2表達水平，激活的細胞外調節蛋白激酶1／2可以協調神經元的重塑、分化及生存［34］。Chang等［35］通過實驗發現氟西汀對神經干細胞的分化和增殖有促進作用，使Tuj1和神經元特異性核蛋白陽性細胞數目增多，而不增加膠質纖維酸性蛋白陽性細胞數目，說明氟西汀能促進神經干細胞向神經元分化而不向神經膠質細胞分化。Malberg等［36］發現，氟西汀可以促進成年雄鼠海馬顆粒下層神經前體細胞增殖并向神經元分化。Zusso等［37］研究發現，氟西汀能誘導離體小腦的神經前體細胞向神經元分化。

3.5 中藥 近年來，已經有大量研究表明，在一定的誘導條件下，運用單味中藥或中藥有效成分可以促進干細胞在體內移植或體外培養后分化為神經元。張建平等［38］用人參皂苷Rg1誘導新生大鼠海馬神經干細胞向神經元分化，并通過圖像掃描分析，結果顯示15 mg／kg人參皂苷Rg1干預組海馬神經干細胞向神經元分化比例最高。魏會平等［39］通過實驗探討大鼠BMSCs經川芎嗪誘導為神經元樣細胞后對大鼠腦損傷模型修復的影響，結果顯示經川芎嗪誘導骨髓間充質干細胞24 h后可見較多神經元樣細胞，部分細胞間可見網絡狀連接，且Nestin和NSE表達陽性。李珊等［40］研究發現銀杏葉提取物可以促進人脂肪間充質干細胞增殖，并向神經細胞分化。除此之外，還有許多其他關于中藥誘導干細胞向神經元樣細胞分化的研究，如黃芪誘導大鼠骨髓間充質干細胞向神經元樣細胞分化［41］、丹參誘導大鼠骨髓間充質干細胞向神經元樣細胞分化［42］、清腦靈誘導大鼠骨髓間充質干細胞分化成神經元樣細胞等［43］。

3.6 其他 除上訴藥物之外，還有其他中樞神經系統藥物對誘導干細胞分化為神經元具有促進作用。如Ling等［44］發現尤瑞克林可以抑制神經細胞凋亡，促進腦缺血后神經干細胞增殖、遷移，并分化為成熟神經元，從而起到神經修復作用。抗躁狂藥氯化鋰在低濃度（1、3 mmol／L）時能促進NSCs分化為神經元，其促進分化作用主要通過調節細胞外調節蛋白激酶-cAMP反應單元結合蛋白途徑及Wnt信號通路來實現［45-46］。丙戊酸作為添加劑誘導神經干細胞向γ-氨基丁酸能神經元分化。褪黑素具有神經營養作用，在臨床上主要用于改善失眠。Kong等［47］發現褪黑素能增加NSCs培養基中腦源性神經生長因子、膠質細胞源性神經生長因子等神經營養因子的含量，促進NSCs分化為神經元。還原性谷胱甘肽對帕金森病有輔助性治療作用，且能誘導BMSCs分化形成神經元，如對其能否誘導人BMSCs分化為多巴胺能神經元進行深入研究，將為帕金森病的治療開辟一條新的道路。

近年來，中樞神經系統藥物聯合干細胞移植治療各種神經系統疾病受到了越來越多的關注，雖然在誘導分化方法方面已經取得了很大進展，但也存在著多方面的問題：①體外干細胞向神經元誘導分化的分子模式和相關基因的調控機制還不清楚，移植產生療效的確切機制也不清楚。②干細胞移植的安全性、移植治療的時機和劑量以及移植后干細胞能否在體內長期生存并無限增殖、分化，還需進一步研究。③定向誘導分化的神經元在體內是否能夠存活并發揮正常神經細胞的生理功能，尚有待進一步證實。盡管如此，中樞神經系統藥物聯合干細胞移植治療中樞神經系統損傷性疾病是一種極有前景的治療策略。隨著對干細胞分化、移植及藥物干預等的深入研究，干細胞移植一定會為神經系統疾病的治療帶來更為廣闊的前景。

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Research progress of central nervous system drugs on facilitating directional differentiation of stem cells into neurons

DU Yunxia，WANG Xiaohong，WANG Suping
（The First Department of Neurology，Dalian Central Hospital，Dalian Liaoning 116033，China）

Stem cells are a kind of cellswhich have the potential of self-renewal and differentiation.At present，it has received extensive attention that through stem cell transplantation and making it directionally differentiated into neurons to offer therapy for central nervous system disease. The research on the differentiation mechanism and the drugs promoting stem cell directional differentiation has become a hot topic of stem cells transplantation research，the research and development of this has received significant progress at home and abroad.The present paper concluded the source，classification and biological characteristics of stem cells，and summarized the approach to inducing directional differentiation of stem cells and the effect of central nervous system drugs on the directional differentiation of stem cells into neurons.

Stem cells；Directional differentiation；Neuron；Drugs

R971；Q254

A

2095-3097（2014）03-0174-06

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.03.013

2014-03-14 本文編輯：徐海琴）

116033遼寧大連，大連市中心醫院神經內一科（杜云霞，王曉虹，王蘇平）