腫瘤分子靶向治療藥物及臨床應用研究新進展

張國祥 黃淑清 蘇標 徐慶微

·綜述·

腫瘤分子靶向治療藥物及臨床應用研究新進展

張國祥 黃淑清 蘇標 徐慶微

惡性腫瘤在現代社會中的發生率非常高 , 嚴重威脅著人類的生命與健康 , 其發生率和死亡率居高不下。臨床上治療腫瘤的藥物有許多種 , 但往往不能夠取得較好的腫瘤治療效果 , 近些年來靶向藥物在臨床上應用的越來越廣泛 , 取得了一定的腫瘤治療效果 , 其應用前景光明。但靶向藥物作用機制同傳統細胞毒藥物有所不同 , 它主要是干擾腫瘤異常信號通道 , 使腫瘤生長速度減慢 , 減少腫瘤轉移。所以靶向藥物臨床療效評價比較復雜 , 本文就腫瘤分子的靶向治療藥物在臨床上的應用進展做以相關介紹與分析 , 以供相關人員參考。

靶向藥物 ；腫瘤 ；臨床應用 ；研究進展

隨著近些年來社會各種環境以及人們生活、工作習慣的改變 , 惡性腫瘤的發生率也越來越高 , 影響到了患者的日常生活和工作。惡性腫瘤的治療方法有許多種 , 常規治療方法包括手術、化療與放療 , 化療也稱作藥物治療 , 藥物治療在腫瘤的治療過程中一直起著非常重要的作用 , 但是臨床治療效果受劑量大小影響 , 尤其是傳統的化療藥物治療效果似乎已經進行了平臺期。近些年來 , 腫瘤分子的靶向治療因為具有不良反應少、療效高等多種優點而逐漸在臨床中應用開來。靶向藥物具有傳統細胞毒藥物所無法比擬的優點 , 它具有更高的效率、更小的藥物不良反應以及更強的針對性 , 具有更加光明的應用前景。

1 分子靶向治療特點

惡性腫瘤的治療是世界性的難題 , 靶向藥物可以將藥物最大限度運送至靶區 , 使藥物直接對病變組織產生作用 , 起到較好的腫瘤抑制作用。腫瘤分子的靶向治療指的是在人體細胞分子的生物學基礎之上利用腫瘤細胞或組織所具備的特異性或者相對特異性細胞分子作為靶點 , 使某些可以與這類靶分子進行特異性結合的配體或抗體等達到導向或直接治療目的的一類臨床治療方法［1］。

分子靶向藥物因為是以某些腫瘤細胞膜上或者細胞內的特異性表達分子為作用的靶點 , 所以能夠更加特異性地對特定的腫瘤細胞產生作用 , 阻斷特定腫瘤細胞的生長或轉移 ,誘導其死亡。同傳統的化療藥物比較而言 , 分子靶向類藥物可以高選擇性地殺傷腫瘤細胞 , 對正常組織損傷減少 , 具有高效、低毒的特點 , 并且有可能根除或抑制腫瘤細胞。

分子靶向治療建立于腫瘤分子的生物學研究基礎之上,一般來說可以歸納為以下幾個方面：針對人體表皮的生長因子受體通道進行靶向治療；針對血管內皮的生長因子通道進行靶向治療；基質蛋白酶抑制劑。多種藥物都是針對表皮生長因子受體與血管內皮生長因子的治療 , 而且在臨床實驗中已經取得了較好療效。

2 靶向藥物分類與作用機制

2. 1 單克隆抗體 單克隆抗體是單一 B淋巴細胞經克隆而產生的針對單一抗原決定簇的特異、單一、均質抗體。在早期所采用的單抗是鼠單抗 , 它具有多種特點 , 用于人體之后會產生人抗鼠抗體 , 人體免疫細胞 Fc段同鼠抗體 Fc段的結合較差 , 在人體內具有很短的半衰期［2］。

基于抗體的治療方法關鍵之處在于選擇合適的靶抗原 ,最理想單抗靶抗原應當由人體腫瘤細胞選擇性的表達或者高表達。研究表明 , 單抗藥物對于腫瘤尤其血液系統性的惡性腫瘤臨床治療已經產生了較為深遠影響 , 其優點主要是具有出色靶向性 , 也就是這種藥物只在患者病灶處起作用 , 不會在人體中廣泛彌散 , 所以可以達到使藥物劑量降低、毒副作用減少的目的。臨床試驗證明單獨的應用單抗治療腫瘤可以取得一定療效 , 而且在多數情況同常規放療、化療藥物聯合應用具有一定協同作用。

分子靶向治療的藥物按藥物分子的大小可以分為大分子單抗與小分子化合物兩種類型。單抗是利用大分子物質通過對受體胞外可辨區進行識別 , 同生長因子競爭結合受體 , 對信號傳導系統進行抑制 , 進行達到抑制癌細胞增殖與擴散的目的［3］。目前臨床上的單抗藥物種類非常多 , 如百克沙 (托西莫單抗 )、澤娃靈 (替伊莫單抗 )、安維汀 (貝伐單抗 )、坎帕斯等。

2. 2 腫瘤特異性或者相關抗原單抗 (PMSA) PMSA是高度表達于人體前腺癌上皮細胞處的細胞表面肽酶。單抗 J591對人體無免疫原性 , 屬于人源化單抗 , 其 PMSA于胞外區結合 , 接同放射性核素結合 , 可用于 HRPC骨與軟組織轉移灶治療。

2. 3 小分子化合物 小分子化合物可以通過細胞膜組織 ,在人體細胞內產生作用 , 抑制 EGFR或者分裂激酶功能域受體酪氨酸酶磷酸化與底物的磷酸化 , 以阻斷信號的傳導 , 進而抑制癌細胞的增殖與擴散［4］。

小分子化合物的靶向治療 , 不依賴于基因作用 , 并不會引起人體免疫反應 , 相對來說更加適用于臨床需要 , 為腫瘤分子的靶向治療研究熱點 , 目前絕大多數仍然處在臨床試驗之中 , 已經應用于臨床的有 ：吉非替尼 (易瑞沙 )、厄洛替尼(特羅凱 )、舒尼替尼 (索坦 )。

3 靶向治療藥物在臨床中的應用以及效應

高選擇性的靶向藥物能夠直接對腫瘤細胞產生作用 , 使藥物利用率與治療效果大大提高 , 對正常的細胞所產生的殺傷作用顯著減輕。

靶向藥物治療策略可以概括成：直接對腫瘤細胞產生作用；針對人體血管生成；針對人體腫瘤生長與轉移的微環境［5］。

3. 1 利妥昔單抗 利妥昔單抗為抗 CD20, 其商品名是美羅華 , 在臨床上主要適用于非何杰金氏淋巴瘤 (NHL)的治療。一項臨床研究證明采取美羅華同白介素聯合治療復發性的NHL, 所取得的臨床總有效率非常高 , 美羅華同其它藥物聯合治療惡性腫瘤所取得的效果顯著優于單一藥物治療 , 且毒副作用少。

3. 2 西妥昔單抗 西妥昔單抗的商品名是愛必妥。在一項III期的臨床試驗中 , 隨機對轉移性結直腸癌患者采取西妥昔單抗單藥與最佳支持方法進行治療 , 結果表明西妥昔單抗所取得的治療效果優于最佳支持療法 , 疾病穩定率高于最佳支持治療組。西妥昔單抗同伊立替康聯合治療結直腸癌的臨床效果優于單純的伊立替康療法 , 且不會使放化療的毒副反應增加。

3. 3 吉非替尼 吉非替尼商品名是易瑞沙 , 主要用于治療轉移性或晚期非小細胞肺癌 (NSCLC)。吉非替尼能夠顯著減輕 NSCLC患者的臨床癥狀 , 毒副作用較為輕微 , 有可能產生的副作用為消化道不良反應、痤瘡樣皮疹等 , 患者相對比較容易耐受［6］。

4 分子靶向藥物不良反應

同化療藥物相比而言 , 分子靶向藥物所產生的藥物不良反應比較輕微 , 常見的不良反應有腹瀉、惡心、乏力、高血壓、蛋白尿。但是也會出現一些較為嚴重的不良反應 , 尤其是皮膚反應、間質性肺炎與心血管的不良反應等［7］。

4. 1 皮膚反應 大多包括人體表皮生長不良所導致的皮膚皴裂、痤瘡樣皮疹、疼痛與色素沉著 , 大多發生于上胸背部、顏面以及手足皮膚。

4. 2 心血管不良反應 主要包括的類型有 ：高血壓、心肌缺血、血管栓塞等。年老以及伴心血管疾病的患者更容易發生此類不良反應 , 所以對于伴心血管疾病的患者應當特別慎重 , 并且進行必要監控 , 同時避免服用各種有可能影響到心血管功能的藥物。

4. 3 肺間質性疾病 該病大多容易發生于表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 (EGFR TKI)治療的患者 , 利妥昔單抗也有可能引起該病。一旦發生肺間質性疾病 , 需要及早停用并且積極的應用大劑量的糖皮質激素進行治療。

5 小結

在惡性腫瘤的治療中 , 靶向藥物治療所取得的效果優于傳統藥物療法 , 并且毒副作用也非常低。隨著臨床中分子靶向藥物的廣泛應用 , 所暴露出來的問題也越來越多 , 如何選擇療效預測指標使得靶向藥物的治療效果更好 , 如何同常規藥物聯合應用才能有效控制腫瘤等 , 這些問題都需要進行大量、堅實的基礎研究。

盡管分子靶向治療腫瘤在臨床上的應用時間較短 , 但是已經成為了二十一世紀腫瘤治療的一個主要方向 , 它同化療或者放療藥物聯合應用不僅可以提高臨床治療效果 , 甚至能夠逆轉個體耐藥性 , 但是因為多數靶向藥物的臨床應用時間并不長 , 存在一定的藥物潛在不良反應與毒副作用 , 需要長期進行觀察隨訪 , 以取得更加有效的腫瘤治療效果。

［1］張靜 ,曹水 ,任秀寶 ,等 .腫瘤分子靶向治療藥物耐藥機制研究進展 .國際免疫學雜志 , 2011,34(3):195-197.

［2］朱振洪 ,余勤 ,萬海同 ,等 .腫瘤分子靶向治療藥物及臨床應用研究新進展 .中國醫藥生物技術 , 2008,3(5):378-380.

［3］陳志朋 ,王德林 .腫瘤分子靶向治療藥物的臨床應用研究進展 .局解手術學雜志 , 2012,21(2):186-188,192.

［4］詹瓊 .腫瘤分子靶向治療藥物的應用進展 .上海醫藥 , 2011, 32(12):577-581.

［5］韓慧珍 ,鄒龐 .分子靶向治療藥物的研究進展 .中國普通外科雜志 , 2010,19(12):1342-1346.

［6］王倫善 ,王保龍 ,任維華 ,等 .驅動蛋白 Eg5 及其靶向治療藥物的抗腫瘤機制 .生命的化學 , 2008,28(2):190-193.

［7］劉端祺 ,戰淑君 .分子靶向治療藥物的研究進展 .中國腫瘤 , 2008,17(11):942-944.

2014-04-29］

用 SMART技術克隆 HDAC抑制劑抗腫瘤效應的核心作用靶點 (項目編號 ：20131214075)

510370 廣州市荔灣區人民醫院 (張國祥 蘇標徐慶微 )；廣州市荔灣區橋中街社區衛生服務中心 (黃淑清 )