中藥制劑生產企業實施新版藥品生產質量管理規范存在的問題及分析

石 麗，楊世民

(1. 西安交通大學，陜西 西安 710061; 2. 西安碑林藥業股份有限公司，陜西 西安 710048)

2010 版《藥品生產質量管理規范》(GMP)自2011 年3 月1日起已經實施，國家規定2015 年12 月31 日未達到要求的企業在上述規定期限后不得繼續生產藥品。筆者通過專項調研，結合多年的質量管理實踐經驗以及工作中開展的各項實驗研究結果，分析了中藥制劑生產企業在實施新版GMP 工作中存在的問題，并提出了中藥制劑生產企業實施包含質量管理的措施與建議，現介紹如下。

1 調研結果及存在的問題

2012 年9 月至12 月，采用自制問卷，對30 家中藥制劑生產企業中技術人員進行調查，并對10 家中藥制劑企業新版GMP 認證現場檢查不合格項進行調研。

企業情況:技術研發方面，有新產品需求的25 家(83.00%)，有自主研發機構并參與藥品研發全過程的10 家(33.33%)，研發產品生產過程制劑工藝質量穩定的8 家(26.67%)。人員管理方面，有完善的人員上崗評估機制的15 家(50.00%)，有針對性的人員培訓體系的20 家(66.67%)，開展員工滿意度調查的10 家(33.33%);廠房設施基礎保障方面，廠房及設施設備設計過程中生產、工藝、質量、設備人員參與的25 家(83.33%)，開展工藝管線布局和物料管線布局二次設計的10 家(33.33%)，有自有中藥前處理和提取車間的24 家(80.00%)，前處理生產能力滿足產品需求的20 家(66.67%);實施了生產全過程風險管理的20 家(66.67%);全面開展產品風險管理的11 家(36.67%)，驗證管理工作建立有獨立組織機構的7 家(23.33%);實施了全面質量管理的20 家(66.67%)，實施了質量持續改進PDCA 循環的15 家(50.00%);開展了QC 小組活動的18 家(60.00%)。

GMP 認證情況:10 家中藥制劑生產企業新版GMP 認證現場檢查不合格項出現頻次高的有，人員培訓針對性不強、培訓效果不到位6 家(60.00%)，人員資質不符合要求3 家(30.00%)，驗證資料收集不全8 家(80.00%)，文件操作指導性和可操作性不強7 家(70.00%)，設施設備不滿足生產需求3 家(30.00%)，產品質量回顧分析內容不全8 家(80.00%)，產品風險評估內容不全7 家(70.00%)。

2 針對性措施與建議

2.1 基于顧客需求設計藥品

產品的設計應注重結合市場調研結果。據調查結果顯示，因未參與藥物研發的全過程，不少企業需要從藥物研發機構直接進行新藥技術轉讓獲得產品批準文號，隨之而來的是轉讓新藥與企業營銷理念、生產實際等存在一系列的不吻合性，給中藥制劑帶來了因設計過程所致的不可避免的質量風險[1]。為此，從處方來源、研究開發方式等方面建議:研究處方來源，可將臨床經驗方開發和已上市產品的二次開發結合起來，通過現代技術手段深度開發，保證產品的臨床療效，實現藥品的療效質量;通過與高校及科研院所進行合作，聯合開發技術項目，企業研發人員參與新品研究的全過程，實現技術資源聯營，提高開發產品技術含量，實現藥品的技術質量;通過多渠道收集技術信息，掌握藥品銷售市場動態及顧客需求，提高研發產品的市場適應性及競爭優勢，實現藥品的市場質量。

2.2 注重實現藥品質量管理的基礎保障

廠房設施、環境設施、主要動力設備、生產設備及儀器等均是實施中藥生產過程的基礎保障，廠房設施設計合理，工藝布局順暢，硬件投資到位，并通過確認與驗證，才能確保其基礎設施設備資源符合藥品生產的要求。因此，廠房、設備的設計及確認與驗證至關重要[2]。

據調查結果顯示，目前中藥制劑生產企業廠房設施設計和確認驗證仍存在很大的不足。就目前而言，企業在設施設備資源配置方面應重視廠房的設計，組織相關專業人員討論，并注重設備安裝和管線的二次設計，避免設計缺陷;對于工藝、廠房、公用設施、設備、公用系統風險要進行評估，在驗證方案中必須開展相應的風險評估和偏差分析;針對不同的驗證內容設定可接受標準，包括設計確認(DQ)、安裝確認(IQ)、運行確認(OQ)、性能確認(PQ)全過程;重視再驗證工作，是保證基礎設施設備持續滿足需求的保障。

2.3 強化制劑生產過程管理

2.3.1 增強文件制度的可操作性

管理制度、生產工藝規程、清潔標準操作規程(SOP)、設備操作SOP 設備、維護保養SOP 均為指導GMP 實施的重要綱領性文件[3]。但據調查顯示，目前大多數企業文件缺乏實際指導性，可操行不強。例如，粉碎機組(帶混勻機)的操作SOP 未明確藥粉由粉碎篩到混合機時關閉粉碎機，噴霧干燥設備清潔SOP 中未涉及可拆卸部位清潔方法及清潔后安裝后的確認，干燥崗位操作SOP未規定熱風循環烘箱每盤裝載物料的數量等。筆者認為，對于文件的認識應多元化，SOP 文件不僅應以紙質文字文件形式表現，更應推廣文字、圖片、視頻相結合的形式，增強文件的適宜性。

2.3.2 注重文件的實施及考核與持續改進

調查顯示，監督檢查或自檢不符合項整改措施不到位，整改實施效果未跟蹤，也是影響中藥制劑生產企業質量持續提高的問題之一。文件的實施及其持續改進情況主要依賴自檢[4]，目前大多數企業的自檢流于形式，而且每年1 次全面的自檢并不能全面反映過程執行情況。建議企業首先應建立內審員制度，開展企業內部內審師的培訓和認定工作，將有實際質量管理經驗的人員培訓考核后認定為企業內部不同專業的審查員;其次應根據實際情況每個月組織側重內容不同的自檢，將內審實施情況與企業的績效考核結合起來，保障自檢的權威性。

2.3.3 著力控制關鍵工序的生產質量[5]

中藥材的采購流程:“藥材好，藥才好”。中藥材的質量控制在中藥制劑生產過程中起決定性作用。調查顯示，目前中藥制劑生產企業中藥材質量控制方面均面臨著很大的困難，主要表現在質量產地不穩定[6]、質量均一次性差、藥材雜質大、水分高等方面。因此，企業應注重原藥材的采購，規范采購流程，加強原藥材供應商的管理，開展藥材供應商首次評估和年度再評估，對合格供應商動態管理;采購中藥材時選用道地藥材，保證藥材產地的穩定性，通過加大單次采購量、原產地采購道地藥材，保證產地穩定性，保證原藥材質量，降低采購成本;針對中藥材的特殊性，加強在庫養護，避免發生在庫存放造成的出蟲、發霉、走油、變質等現象，降低庫耗，并制訂藥材存儲期限及復檢時間期限，保證投料使用藥材質量[7]。另外，針對目前中藥材市場，分屬農業、工商、衛生、藥監、中醫藥管理等多部門監管的現狀，政府需加強對中藥材市場的監管，保證原藥材質量的源頭。

中藥材的前處理及炮制工序:中藥材的前處理是中藥特有的生產工序。據調查，中藥制劑生產企業中僅10%難加工飲片直接從通過GMP 認證的飲片生產企業直接采購，其余大部分飲片是自有前處理車間加工，但大多存在前處理加工能力不足的問題。在中藥材的前處理加工過程中，中藥材的質量發生了變化，直接影響著投料凈藥材的質量[8]。目前中藥炮制只是前處理的一個工序，在生產過程中尚未建立單品種前處理工藝規程，也未進行炮制生產工藝驗證，按照傳統經驗加工的飲片質量無法保證;同時不能實現凈藥材投料前按照飲片標準的全檢。未經驗證的前處理工藝和未全檢的飲片標準，導致進購時按藥典檢驗合格的原藥材經過一系列的炮制加工后在制劑投料前是否仍能符合標準要求，存在疑問。因此，應明確要求各中藥制劑生產企業建立具有明確工藝操作參數的藥材炮制生產工藝規程并經驗證;目前凈藥材沒有明確的有效期，建議對凈藥材的貯存期限進行驗證，保證在規定儲存期限內的凈藥材質量;建立投料前的凈藥材檢驗規程，控制主要藥材的相關項目檢驗，保證后續制劑生產過程中藥品的質量;建立全國統一的炮制技術標準，改善以往《中國藥典》《全國中藥炮制規范》和省、自治區、直轄市地方炮制規范三級標準并存的現狀;在繼續推進飲片GMP 認證的同時，鼓勵中藥制劑生產企業前處理車間按照飲片認證的要求進行管理。

中藥材的提取過程:這是中藥材投料后進行制劑生產的第一步，通過對凈藥材或炮制品經浸出、澄清、過濾、蒸發等方法提取、純化，提取的浸膏質量是保證中藥制劑質量的關鍵[9]。目前中藥制劑生產企業存在無自主提取能力或自主提取能力不足等問題，需要進行中藥提取的委托加工，而委托加工存在浸膏運輸、過程監管不規范、未在經審批的委托加工提取企業加工等問題。同時，對提取浸膏及浸膏粉的檢測缺少產品針對性，只制定了浸膏比重、膏粉水分等理化指標，不能依據浸膏制劑品種成品中含量測定等項目開展針對性的質量監控檢測，無法實現中藥提取在線監控檢測，不能及時獲知提取濃縮液的有效成分含量。因此，應根據浸膏品種開展提取物的含量測定或指紋圖譜等可控的質量標準研究，進行針對性的質量監控檢測，有效控制提取過程，從而保證中藥提取物和最終成品的質量;應加大中藥提取的建設基礎設施及在線監測投入，滿足生產及質量管理需求;逐步消除中藥制劑提取的委托生產現象，生產企業必須具備與生產品種相適應的中藥前處理和提取車間。

中藥材的粉碎過程:是借助機械力將大塊固體物質碎成適當細度的操作過程。在粉碎過程中會產生大量的熱能，這不僅是安全隱患，同時也是藥物有效成分損失的一個關鍵影響因素。筆者通過對金嗓散結膠囊中金銀花、金嗓利咽丸中厚樸等藥材的單獨粉碎和混合粉碎過程進行試驗，結果表明，普通粉碎過程藥材的有效成分損失明顯較低溫粉碎過程的有效成分損失大。因此，降低粉碎過程中的溫度很重要[10]。建議采用低溫粉碎設備，降低有效成分損失;采取普通粉碎機外殼加冷凍循環水、粉碎物料入口加冷風、粉碎排風除塵系統改造等一系列措施減低過程溫度，減少對有效成分的影響。

中藥制劑的干燥過程:在中藥制劑生產過程中，干燥是必不可少的一個過程。隨著先進干燥設備的投入使用，中藥制劑的質量在干燥工序得到了很好的控制。目前使用較多的為噴霧干燥、微波干燥(帶式)、真空干燥(帶式)，還有將微波和真空結合起來的微波真空干燥，分別用于濕丸、浸膏、濕顆粒的干燥等。本次所調查的企業中，10 家采用微波干燥，28 家企業采用真空干燥，26家企業采用噴霧干燥。采用先進的制劑干燥設備，不僅能提高產能，同時提高中藥制劑的均一性、降低有效成分損失率[11-12]。

中藥制劑的滅菌方法:微生物的污染以及生長、繁殖是影響中藥制劑質量的重要因素，也是中藥制劑生產過程中比較突出的問題。為了保證中藥制劑質量，使制劑中不含或少含微生物，必須控制中藥制劑生產整個環節中的微生物限度。建議從中藥制劑的組成及工藝流程出發，有針對性地采用各種滅菌方法，運用濕熱滅菌、干熱滅菌、輻照滅菌、微波滅菌、干燥滅菌等方式有效結合，以柵欄式、步步為營的方法對單品種采用不同生產工序的多種滅菌方法有效的結合，保證制劑成品微生物限度符合要求，確保中藥制劑質量[13]。

2.4 實施全面全過程的質量管理[14]

2.4.1 將質量風險意識貫穿整個產品生命周期

新版GMP 引入了質量風險的理念。“風險”存在于產品的整個生命周期[15]。本次調查顯示，質量風險管理、評估仍是目前中藥制劑生產企業質量管理工作中的弱項。質量風險工作的關注要點是，建立公司的質量管理風險管理文件;開展各個環節的質量風險點的識別和評價;針對風險評估中確定的風險進行改進，通過改進措施使風險降低;通過實際的生產或操作來檢查風險控制措施是否有效將風險降低至預期等級，風險管理是一個持續性的質量管理程序;運用恰當、適合的風險管理工具。

2.4.2 關注產品工藝驗證及變更驗證

產品工藝驗證是實現產品生產的關鍵[16]。在產品生產工藝驗證的過程中，應逐步逐工序進行關鍵工藝控制點的確定和各個工序風險評估，使用簡易的HACCP 風險管理工具，評估并確定出產品生產工藝中的潛在危害和關鍵控制點，尋找產品生產過程的質量風險點。可通過人、機、料、法、環幾方面的質量風險點排查[17]，對工藝中存在的風險點進行消減措施，使產品風險值在可接受范圍內，最終實現產品生產全工序的風險控制。在生產工藝驗證的同時應關注偏差、變更，對生產過程出現的各種偏差和變更均應在驗證過程中加以考慮。

2.4.3 建立《產品質量回顧分析制度》

開展產品質量回顧分析很重要，關系到產品的質量安全和質量風險。對新版GMP 認證企業現場檢查不合格項的調查結果顯示，產品質量回顧分析資料不全主要表現在基本情況概述涉及內容不全，以及生產質量控制情況分析數據支持及分析評價不夠。產品質量回顧分析是針對一系列生產或質量控制數據的回顧分析，包括基本情況、生產和質量控制情況分析評價、自檢、風險控制接受監督檢查抽檢情況、不良反應情況、質量投訴、產品退貨和召回情況、人員培訓及健康情況等方面。企業應關注的重點是:產品基本情況概述，內容必須全面，包括原輔料、內包裝材料批次及質量情況，生產工藝過程控制、中間體質量指標統計分析，成品檢驗結果及趨勢分析、偏差情況概述，返工、重新加工、重檢及拒絕放行情況，變更情況概述，穩定性考察情況，藥品注冊情況，廠房、設施、設備情況概述，變更、維修、監測驗證情況，委托生產、委托檢驗的情況等全面評價產品資料;生產過程中注重數據的積累并對積累的數據用圖表進行分析，及時補充數據，體現動態監控，發現數據變化的趨勢所表現的問題，制訂整改措施，落實改進，實現產品質量的提升;產品質量回顧分析是一個連續、動態的過程，下年度回顧分析中應對上年度回顧中整改和預防措施的實施情況、實施效果、未實施原因、處理意見等進行評估并給出意見。

2.5 著力構建以增強員工凝聚力為目標的企業文化

2.5.1 實施全員參與的全面質量管理

在實施GMP 之外，開展ISO9001，ISO14001，5S，六西格瑪、卓越績效等質量管理體系，開展QC 小組活動，實施質量持續改進PDCA 循環，是質量管理持續上升的動力。據在開展全面質量管理的中藥制劑生產企業的調查研究表明，關注質量管理的全員性是提高質量管理水平的重要因素。建議積極開展全員參與質量管理的QC 小組活動，發動各崗位員工的優勢，從工藝改進、質量提高、設備更新、管理提升等方面實現節約成本、提高產品質量的目標，強化員工歸屬感和自我價值實現，既能適應全面質量管理基本知識與本崗位的技術標準和工藝規程相結合的特點，又能積極鼓勵全員主動參與企業的管理與改進。同時，活動過程中運用先進的質量管理工具和方法，正確、恰當地運用回歸分析、假設檢驗等數理統計技術，可為開展產品質量回顧分析積累一定的數據支持和技術支持。

2.5.2 增強企業的員工凝聚力

“人”是GMP 中的“濕件”，即軟和硬結合的產物。通過調查研究分析，建議企業在人員管理方面應注重:建立人員的資格認定制，對上崗操作人員進行資格認定，對關鍵設備儀器、關鍵崗位的人員認定、明確劃分級別，確定其資格，如檢驗人員的資格認定，明確檢驗項目及產品，操作員工須進行崗位文件考核和設備操作考核相結合的上崗資格認定;根據不同培訓對象建立層級化培訓體系，不同級別采取共性和個性結合的培訓內容，構建覆蓋全面的培訓體系[18];注重培訓過程的跟蹤和評價，根據員工工作能力的提高、部門及組織績效的改善、專項改進計劃的成果等方面評價培訓工作實施效果[19];開展員工滿意度調查，提高企業的員工凝聚力，減少各種不和諧現象的發生，調動員工的主觀能動性。

3 結語

通過對30 家中藥制劑生產企業中不同工作層面的技術人員進行調研，對10 家通過新版GMP 認證企業現場檢查不合格項及整改方案的調研，探尋新版GMP 形勢下影響中藥制劑生產企業全面提高產品質量的關鍵因素。依據各家實施的措施及該企業的具體產品試驗結果，分別提出以下建議:從人因素出發，企業要關注顧客、員工的需求和發展;從硬件因素出發，企業的基礎設施資源確認與驗證必須滿足設計確認(DQ)、安裝確認(IQ)、運行確認(OQ)、性能確認(PQ)不同階段的全過程可接受標準，從而提供中藥制劑生產的保障;從軟件因素出發，應加強各種管理制度文件的可操作性、具體落實性和長期監管性，最終保證產品質量的風險可控性和產品質量的可追溯性;從中藥制劑的特殊性出發，應監管中藥制劑生產過程的關鍵特有工序，采取道地藥材產地大宗采購而提供“好”藥材，做好藥材炮制而提供“好”飲片，監管中藥提取過程而提供質量可控的“好”浸膏，選擇合適的粉碎方式得到“好”藥粉等一系列措施，最終保證中藥制劑產品的質量。

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