西洛他唑在經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)抗血小板治療中的應(yīng)用

魏春燕，羅 敏，徐

（四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610041）

目前，經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）已逐漸成為缺血性心臟病治療的重要手段。但PCI術(shù)后仍存在一系列問題，如支架內(nèi)血栓（ST）和再狹窄（RS）的發(fā)生[1]，主要預(yù)防措施是患者長期服用抗血小板或抗凝藥物，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是目前標(biāo)準(zhǔn)的抗血小板治療方案。對于部分PCI術(shù)后患者使用雙聯(lián)抗血小板治療，并不能完全避免支架內(nèi)血栓和再狹窄，且可能出現(xiàn)出血等不良反應(yīng)。西洛他唑為磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，自1999年被美國食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于間歇性跛行后，臨床應(yīng)用得到不斷拓展，可降低PCI術(shù)后患者心腦血管事件和RS的發(fā)生[2]。現(xiàn)對其用于PCI術(shù)后抗血小板的治療進行綜述。

1 PCI常用抗血小板藥物

目前，PCI術(shù)后常用抗血小板藥物包括水楊酸類、二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑和GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑3大類，現(xiàn)分別對其常用代表藥物進行回顧。

阿司匹林：可以阻斷環(huán)氧合酶(COX)的催化位點與底物的結(jié)合，使COX永久性失活，抑制血小板生成血栓素 A2（TXA2），但對內(nèi)皮細胞具有抗栓活性的前列環(huán)素（PGI2）影響不大。阿司匹林抗血小板作用較強，對血小板的抑制作用是永久性的，直到血小板重新生成，阿司匹林作用才會消失，而血小板壽命通常達7～10 d，每天約有10%的血小板重新生成，故每天使用1次阿司匹林足以達到抗血小板作用[3]。但阿司匹林的臨床應(yīng)用仍存在一些限制，如有的患者會出現(xiàn)阿司匹林抵抗及嚴(yán)重的出血現(xiàn)象。

氯吡格雷：是一種新型噻吩吡啶類衍生物，經(jīng)肝臟P450酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物后，不可逆地抑制ADP受體，使得凝血因子Ⅰ的結(jié)合位點不能暴露，從而抑制凝血因子Ⅰ與 GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，阻斷血小板進一步聚集，具有活性高、不良反應(yīng)小的特點[4]。與阿司匹林相比，氯吡格雷引起出血的風(fēng)險較小，但也可導(dǎo)致原本的出血點難以止血，且同樣也存在氯吡格雷抵抗的問題，在常規(guī)服用氯吡格雷的患者中，4% ～30%對氯吡格雷無反應(yīng)或未達到預(yù)期的抗血小板作用[5]。

替羅非班：替羅非班主要通過抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體來阻斷血小板聚集的最后途徑，因其會導(dǎo)致出血、死亡率升高，故限制了其臨床應(yīng)用，目前臨床較多用于一些血栓形成的高危患者。

2 西洛他唑的作用機制

西洛他唑可選擇性抑制磷酸二酯酶（尤其是PDEⅢA）活性[6]，使富含PDEⅢA細胞（包括血小板、血管平滑肌細胞、心肌細胞、脂肪細胞和內(nèi)皮細胞）內(nèi)的cAMP水平升高[7]，從而發(fā)揮抗血小板聚集和擴張血管等作用。西洛他唑能可逆性抑制二磷酸腺苷、花生四烯酸、腎上腺素、膠原和凝血酶等誘導(dǎo)的血小板初期及二期的聚集和釋放作用[8]。由此可見，西洛他唑作用機制與阿司匹林和氯吡格雷有所不同，故學(xué)者對其能否彌補阿司匹林和氯吡格雷臨床應(yīng)用中的不足及增強其抗血小板作用作了大量研究。

3 西洛他唑在PCI中的應(yīng)用

3.1 預(yù)防支架內(nèi)血栓和再狹窄

支架內(nèi)血栓及再狹窄是 PCI術(shù)后的常見問題，Lee等[9]在689例成功的冠狀動脈支架植入術(shù)后的患者中對比了西洛他唑和氯吡格雷的安全性和有效性，結(jié)果30 d內(nèi)亞急性支架內(nèi)血栓形成、主要心臟不良事件（包括死亡、心肌梗死和靶病變血運重建）和藥品不良反應(yīng)在兩組患者中無差異，表明西洛他唑在預(yù)防支架術(shù)后血栓并發(fā)癥可能和氯吡格雷一樣安全、有效。Lida等[10]的研究結(jié)果顯示，在對比西洛他唑聯(lián)合阿司匹林和噻氯吡啶聯(lián)合阿司匹林在減少介入治療后再狹窄方面，西洛他唑組在12，24，36個月后的暢通率高于阿司匹林和噻氯吡啶聯(lián)合組。可見，西洛他唑在用于支架內(nèi)血栓及再狹窄方面的療效肯定。

3.2 抑制內(nèi)膜增生及擴張血管

動物試驗顯示，西洛他唑可抑制不同生長因子（血小板衍生因子、胰島素及胰島素樣生長因子-1）誘導(dǎo)的體外培養(yǎng)的大鼠主動脈血管平滑肌細胞的增殖反應(yīng)，也可抑制由血小板衍生因子誘導(dǎo)的體外培養(yǎng)人血管平滑肌細胞的增殖反應(yīng)[11]。

一項關(guān)于西洛他唑抑制血管內(nèi)膜增生的研究表明，西洛他唑聯(lián)合阿司匹林比單用阿司匹林在減少再狹窄方面更有效，且聯(lián)用組的最小管腔橫截面積（MLA）明顯比單用組大，包括支架邊緣的管腔橫截面積聯(lián)用組也大于單用組。西洛他唑這一作用機制尚不明確，可能是與抑制絲裂原活化蛋白激酶及細胞周期相關(guān)的細胞周期蛋白和其他相關(guān)激酶，或與一氧化氮（NO）的合成有關(guān)[12]。西洛他唑抑制血管內(nèi)膜的增殖作用，也可減少PCI術(shù)后由于血管平滑肌增殖而導(dǎo)致的再狹窄。

除了抑制內(nèi)膜增生，西洛他唑還有一個優(yōu)于其他抗血小板藥物的特點，即可增加冠狀動脈貯備和血流依賴的冠狀動脈擴張，改善冠狀動脈血管內(nèi)皮功能障礙和冠狀動脈血流動力學(xué)，這一改變可能歸因于NO[13]。

3.3 三聯(lián)治療

目前，臨床對于PCI術(shù)后患者的抗血小板治療仍然推薦使用雙聯(lián)治療，對于一些支架內(nèi)血栓形成及再狹窄的低?；颊?，雙聯(lián)治療在保證療效的同時也減少了患者的經(jīng)濟負擔(dān)及不良反應(yīng)。但對于一些血栓形成的高?；颊呋蛞研纬芍Ъ軆?nèi)血栓的患者，雙聯(lián)治療效果可能較差，能否采用西洛他唑聯(lián)合阿司匹林及噻吩并吡啶類藥物進行三聯(lián)治療成為臨床面臨的問題，三聯(lián)治療是否增效并且彌補雙聯(lián)治療的不足，以及三聯(lián)治療是否帶來更多不良反應(yīng)等值得關(guān)注和研究。

西洛他唑相關(guān)的三聯(lián)治療的療效：Tamhane等[14]做了關(guān)于含西洛他唑的PCI術(shù)后患者三聯(lián)預(yù)防再狹窄的Meta分析，共納入了10個RCTs，2 809例患者，這些患者接受的支架包括裸金屬支架和藥物洗脫支架。分析結(jié)果顯示，三聯(lián)治療明顯減少裸金屬支架和藥物洗脫支架的晚期管腔丟失（Late loss）、靶病變血運重建（TLR）及造影術(shù)后再狹窄，在支架內(nèi)血栓方面無明顯差異。該分析也提出，三聯(lián)治療可能更適用于一些高?；颊?，此結(jié)果提示三聯(lián)治療是可行的。

在氯吡格雷抵抗患者中的應(yīng)用：很多患者支架內(nèi)血栓的形成是因為氯吡格雷抵抗引起，三聯(lián)治療能否減少氯吡格雷抵抗的發(fā)生率呢？有研究納入了73例氯吡格雷低反應(yīng)性患者，試驗組35例患者使用三聯(lián)治療（氯吡格雷75 mg+阿司匹林100 mg+西洛他唑200 mg），對照組38例患者使用高劑量氯吡格雷治療（氯吡格雷150 mg+阿司匹林100 mg）。結(jié)果顯示，三聯(lián)治療組的氯吡格雷抵抗明顯比高劑量氯吡格雷組低，三聯(lián)治療組有10例患者存在氯吡格雷抵抗，而高劑量組有21例患者存在氯吡格雷抵抗[15]。此研究提示，西洛他唑參與的三聯(lián)治療對氯吡格雷低反應(yīng)性患者的療效可能優(yōu)于高劑量氯吡格雷治療的患者。Kim等[16]的研究也表明，三聯(lián)治療可以增強患者對ADP介導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用，但對阿司匹林介導(dǎo)的血小板活動和降低可溶性免疫分子40配體（sCD40L）無增效作用，sCD40L在動脈粥樣硬化、高血壓、高脂血癥和急性冠狀動脈綜合征等心血管疾病中起致病作用。氯吡格雷低反應(yīng)性與CYP2C19基因多態(tài)性有關(guān)，西洛他唑可以不受CYP2C19影響，這可能部分解釋了加用西洛他唑能提高血小板抑制率及減少支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險的原因[17]。

三聯(lián)治療是否增加不良反應(yīng)：Tamhane等[14]的Meta分析也對三聯(lián)抗血小板治療可能的不良反應(yīng)進行了研究，發(fā)現(xiàn)主要的出血事件對比雙聯(lián)抗血小板治療無明顯差異，但皮疹等輕微不良反應(yīng)有所增加。

3.4 用于特殊患者

需要行PCI治療的患者大多為老年患者，而老年患者常常合并有其他疾病，如糖尿病及腎功能損害等，糖尿病患者往往是支架術(shù)后血栓形成的高?；颊摺Ｒ虼?，也需要了解西洛他唑是否會對這一類患者帶來益處。Douglas等[18]2005年的研究顯示，PCI術(shù)后的6個月，西洛他唑組RS發(fā)生率明顯低于安慰劑組（22%vs 34.5%，P＝0.002），但在糖尿病患者中，西洛他唑組的 RS發(fā)生率由37.7%降到了17.7%，說明糖尿病患者在 PCI術(shù)后可能獲得更多益處。這可能與西洛他唑不僅可以抑制血小板聚集、減少血栓發(fā)生，還能抑制血管平滑肌細胞增生和抑制內(nèi)膜增生有關(guān)[19]。Choi等[20]對比了腎功能不全的急性心肌梗死患者PCI術(shù)后雙聯(lián)及三聯(lián)抗血小板的療效，結(jié)果顯示，對住院及短期的主要不良心臟事件是有效的，但對1年后的不良心臟事件的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

4 結(jié)語

綜上所述，西洛他唑可通過選擇性抑制PDE活性，起到抗血小板活性的作用。對于PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓及再狹窄預(yù)防的療效肯定，但其療效是否可以超越阿司匹林及氯吡格雷有待進一步研究。三聯(lián)抗血小板治療能明顯減少裸金屬支架和藥物洗脫支架的晚期管腔丟失、靶病變血運重建及造影術(shù)后再狹窄，且能減少氯吡格雷抵抗的發(fā)生率，在支架內(nèi)血栓方面無明顯差異，且不會明顯增加出血風(fēng)險，但皮疹等輕微不良反應(yīng)可能會增加。西洛他唑?qū)τ谔悄虿』颊呖赡軙@得更多益處，對于腎功能不全患者的短期療效更明顯，但仍需要大規(guī)模的臨床研究證實。

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