抗NMDA受體腦炎臨床研究

李佳佳 鄧文靜 王雪晶 王昭旖 滕軍放

1）鄭州大學第一附屬醫院神經內科 鄭州 450052 2）河南省神經系統分子構象病分子診斷工程實驗室 鄭州 450052

1 病例資料

患者女，19歲。主因“言語紊亂3d”于2014-03-12收入院。入院前3d腹瀉后出現言行紊亂，突然外跑，稱自己在拍電視劇，說自己要飛走，要變成透明人，有自言自語，自笑，無故哭泣。看電視后以為自己是劇中人物，分不清現實。進食后有嘔吐現象。門診以“精神障礙”收入精神醫學科。煩躁、飲食差、睡眠差，否認精神病及癲癇史。入院后診斷：精神障礙待查：器質性精神障礙？急性精神分裂癥樣精神病性障礙？入院后間斷出現情緒不穩，大喊大叫，不配合治療。血常規示中性粒細胞分類高。泌乳素50．40ng／mL（4．79～23．3ng／mL），睪酮T 0．85ng／mL（0．029～0．481ng／mL）。腦脊液檢查：透明清亮，壓力200mmH2O，白細胞30×106／L，淋巴細胞80%，蛋白定性（-），病毒全套、寄生蟲全套、ADA、結明三項均正常。電解質、肝腎功能、凝血全套、傳染病四項、尿常規均未見明顯異常。腦電圖正常。頭MRI平掃示，未見明顯異常。入院第4天出現發作性四肢抽搐，不排除病毒性腦炎所致精神障礙，給予抗病毒、抗癲癇藥物、抗精神病藥物治療。精神癥狀逐漸加重，不能與人交流，且出現傷人及自傷行為。入院第16天轉入神經重癥監護病房繼續治療。體格檢查：體溫37．8℃，脈搏96 次／min，呼吸22次／min，血壓133／87 mmHg。兩肺呼吸音清，未聞及干、濕性啰音。心率96次／min，律齊，未聞及病理性雜音。腹部平軟，肝脾肋下未觸及，下腹部可觸及一巨大包塊，質韌，邊界清楚。神經系統檢查：譫妄狀態，大喊大叫，言語不連貫。雙側瞳孔等大等圓，直徑約2mm，直接和間接對光反射靈敏。口角右偏，伸舌右偏。四肢肌力檢查不合作，肌張力稍高，腱反射正常，雙側Babinski征陰性。頸抵抗，頦下3指，Brudzinski征陰性。給予抗病毒藥物應用2周后，患者癥狀未見好轉，且逐漸出現反復坐起躺下的動作及右手不自主抖動，考慮可能為副腫瘤性邊緣系統腦炎。查腦脊液抗NMDA 受體抗體（＋）。腫瘤相關抗原12 538．87 U／mL（0．01～35 U／mL），甲胎蛋白31．18ng／mL（0～10ng／mL）。盆腔彩超示：盆腹腔巨大囊實性包塊，大小約15．0cm×11．2cm×10．3 cm。盆腹腔CT 示：腹腔內巨大腫瘤，畸胎瘤？入院第24天于全麻下行“腹腔巨大腫瘤切除術（腹式右側附件切除術）”及活檢術，病理結果示（右卵巢）畸胎瘤，符合不成熟性。術后給予丙種球蛋白0．4g／kg沖擊治療5d，患者神志逐漸好轉，躁動較前減輕，口周仍可見不自主運動，未再發作肢體抽搐。入院第37天轉出重癥監護病房。出科更正診斷：（1）抗NMDA 受體腦炎；（2）畸胎瘤切除術后。術后40d隨訪，患者神志清，精神可，能與人正常交流，無肢體活動障礙。

2 病例特點與分析

2．1 病例特點 （1）青年女性，急性起病，否認精神及癲癇病史。（2）以精神行為異常為首發癥狀，伴幻覺、睡眠異常，呈進行性加重。逐漸出現抽搐發作、不自主運動。（3）主要陽性體征為意識障礙；肢體肌張力稍高；頸抵抗，頦下3指。（4）主要輔助檢查發現腦脊液壓力增高，腫瘤標志物高，腦脊液抗NMDA 受體抗體（＋）。影像學發現盆腹腔巨大囊實性腫瘤，畸胎瘤？

2．2 病例分析

2．2．1 定位分析：患者早期出現言行紊亂及情感障礙等明顯的人格改變，提示額顳葉為主的大腦皮質病變。四肢肌張力稍高提示雙側錐體束受損。意識障礙伴四肢抽搐提示大腦皮質刺激征病損。頸抵抗提示腦脊膜受刺激。

2．2．2 定性分析：患者青年女性，既往無特殊病史，根據臨床表現、腦脊液抗NMDA 受體抗體陽性及影像學檢查考慮由畸胎瘤引起抗NMDA 受體腦炎診斷明確。

3 文獻復習

近些年來，抗NMDA 受體腦炎逐漸被大家所認識，是一種副腫瘤綜合征，又稱副腫瘤性邊緣葉腦炎。2005年由Vitaliani等［1］最先報道，2年后Dalmau等［2］于海馬神經元發現其致病靶抗原并命名為抗NMDA 受體。自被發現以來，已有超過300篇關于抗NMDA 受體腦炎的科技論文發表。目前，抗NMDA 受體腦炎在國內雖已有報道［3］，但仍然沒有被充分認識。

3．1 發病率 目前抗NMDA 受體腦炎準確的發病率不詳，以往認為該病發病率較低，但Granerod等［4］報道該病在英國約占各種類型腦炎的4%。Dalmau等［5］也報道在英國僅3a就確診了400例抗NMDA 受體體腦炎患者。近些年國內報道的案例也迅速增多［3］，由此可見該病長期被誤診或漏診。

3．2 病因與發病機制 抗NMDA 受體腦炎是一種自身免疫性疾病，主要與抗NMDA 受體抗體相關，具體病因及發病機制尚未明確。NMDA 受體是體內一類重要的興奮性氨基酸，其功能異常與神經系統的發育、精神行為異常、藥物依賴以及神經系統退行性變有關［6］。目前，推測該病發病機制為NMDA 受體的異位表達可能成為抗原物質，誘導機體發生免疫應答，產生的抗體循環于血清及腦脊液中，并與海馬和前額葉神經細胞膜表面的NMDA 受體結合，致NMDA 受體功能異常，最終引起抗NMDA 受體腦炎。而多數患者的前驅期癥狀以及遺傳易感性有可能在異常免疫反應的啟動過程中具有促進作用［7］。

3．3 臨床表現 抗NMDA 受體腦炎首先于4例伴畸胎瘤的女性患者中被發現［1，3］，也可見于兒童以及成年男性伴腫瘤者，甚至有報道發現不伴腫瘤的患者［5］。該病起病年齡從不足1 歲 至85歲不等［8］，中位年齡約為23 歲。Titulaer等［9］報道年齡小的患者癥狀沒有年齡大者重。約59%的患者可發現腫瘤，其中大部分是高分化型卵巢畸胎瘤，少數是睪丸或縱隔畸胎瘤，極少數是神經母細胞瘤或小細胞肺癌［10-12］。抗NMDA 受體腦炎患者伴發的腫瘤多在神經系統癥狀出現3周～4個月后被發現［7］，未發現腫瘤者可能與隨訪時間較短有一定關系。

本病前驅期多表現類似病毒感染的癥狀，包括惡心、嘔吐、發熱、頭痛以及疲勞等，之后即連續的神經精神癥狀。在起病的第1個月，約90%的患者出現以下至少4個以上癥狀：行為／認知障礙、記憶喪失、語言障礙、癇性發作、運動障礙、意識喪失、自主神經癥狀以及低通氣綜合征。精神異常多于前驅期后2周內出現，主要表現為認知障礙（如迷惑、健忘）、精神異常（如偏執、激動、幻覺、抑郁、焦慮及自傷行為）、癇性發作（多為大發作和復雜部分性發作）。以單獨的精神癥狀起病時，約77%的患者最初是由精神科醫生接診，其中又有許多被誤診為精神分裂癥或雙相情感障礙。因此，對此類患者，若抗精神病藥物無效，需考慮本病的可能性。下一個階段的癥狀以意識水平下降、睡眠障礙、肺通氣不足、自主神經功能障礙及緊張癥為主。其中，記憶力喪失和中樞性通氣不足多見于成年人。患者亦可在無應答狀態、緊張癥以及激惹之間轉換。運動異常多包括運動困難、異常的眼球運動、擺姿勢、口面部不自主動作等，可與緊張癥重疊出現。自主神經功能障礙表現為高血壓或低血壓、心動過速或心動過緩、高熱、唾液分泌過多及尿失禁等。而終止心動過緩和心動過速之間的波動靠心臟停跳，部分患者甚至需安裝臨時起搏器。經歷以上階段后多數患者逐漸康復，少數遺留嚴重殘障，甚至死亡［11］。

3．4 診斷 目前，抗NMDA 受體腦炎的診斷主要依靠典型的臨床表現和抗NMDA 受體抗體的檢測。多數學者傾向認為，年輕女性，臨床上出現原因不明的精神行為異常、癇性發作、意識障礙、記憶喪失、運動異常，甚至出現中樞性通氣不足，尤其伴卵巢畸胎瘤者，血清和（或）腦脊液抗NMDA 受體抗體陽性即可確診為抗NMDA 受體腦炎［13］。

3．5 治療 一旦抗NMDA 受體腦炎診斷明確，應立即給予治療，主要是盡早切除腫瘤和免疫調節治療。Dalmau等［11］在分析了100例抗NMDA 受體腦炎病例后，發現大多數患者盡早行腫瘤切除對康復或改善癥狀很重要。Seki等［14］把早期腫瘤切除作為促進抗NMDA 受體腦炎患者完全康復的重要措施。總之，與未行腫瘤切除手術的患者相比，盡早手術治療能夠縮短運動障礙和通氣不足的持續時間。

該病的免疫調節治療包括免疫球蛋白治療、激素、血漿置換等。Iizuka等［10］研究發現，僅給予免疫調節治療也有可能使患者病情好轉，但其接受重癥監護以及呼吸支持的時間要明顯長于接受腫瘤切除聯合免疫調節治療的患者。Ishiura等［12］對1例未發現腫瘤的抗NMDA 受體腦炎患者在給予免疫球蛋白和激素聯合治療后，再加用利妥昔單抗治療，其精神癥狀逐漸減輕，最終完全康復。Titulaer等［15］還發現，對于免疫球蛋白治療無效的患者，采用利妥昔單抗治療常有效。因此提出，對于未檢測到腫瘤或對其他免疫治療效果欠佳的患者，可考慮給予利妥昔單抗治療，為該病的治療提供了一個新的思路。除此之外，抗NMDA 受體腦炎在早期通常不易與病毒性腦炎相鑒別，故對于大多數患者仍需給予抗病毒治療［16］。

3．6 預后 抗NMDA 受體腦炎與其他類型的副腫瘤性腦炎相比，預后較好［12］。目前，研究發現，抗NMDA 受體腦炎患者的預后與發病年齡也有一定的關系［9］。Dalmau等［2］研究表明，大多數患者經及時治療后可完全康復或僅遺留輕微殘障，少數可遺留嚴重殘障，甚至死亡。Titulaer等［15］報道該病于發病24個月時的病死率約為7%。早期發現腫瘤者，預后較好。在遺留輕微殘障或最終基本康復的患者中，約85%的患者存在額葉功能失調的表現，包括注意力不集中、沖動和行為失控、計劃性降低；約27%的患者有明顯的睡眠顛倒和睡眠過度等睡眠障礙。抗NMDA 受體腦炎患者的恢復期可長達數年，且需要工作、身體、語言治療師等多方面的幫助。Lizuka等［17］發現已出現前顳葉萎縮癥狀的患者經治療后仍會有所改善。約15%的抗NMDA 受體腦炎患者有復發的危險，多見于未檢測到腫瘤患者，與腫瘤切除晚或無腫瘤者相比，于疾病早期切除腫瘤的患者的復發率明顯降低［8，13］。

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