替加環素致肌酐水平升高1例

吳 冰，陳世耀（復旦大學附屬中山醫院內科教研室，上海 200032）

·病例監測·

替加環素致肌酐水平升高1例

吳 冰，陳世耀（復旦大學附屬中山醫院內科教研室，上海 200032）

1例90歲男性患者因社區獲得性肺炎住院，痰培養結果提示鮑曼不動桿菌，尿培養結果提示糞腸球菌。因患者有嚴重慢性腎功能不全病史，結合藥敏結果選用替加環素進行抗感染治療，初始劑量100 mg，之后給予維持劑量50 mg，q 12 h，ivgtt。用藥3 d后，患者出現肌酐水平顯著升高，立即停藥。停藥后肌酐水平呈進行性下降趨勢，4 d恢復到用藥前水平。

替加環素；腎功能不全；肌酐升高；藥品不良反應

1 臨床資料

患者，男性，90歲，2013年9月11日因“反復咳痰喘30年，再發15 d”從外院轉入我院呼吸監護室。入院時氣管插管給予呼吸機輔助通氣治療。入院診斷：慢性阻塞性肺疾病急性加重；社區獲得性肺炎；高血壓病3級，極高危組；慢性腎功能不全CKD4期；少量心包積液。入院后患者開始發熱，最高38.5 ℃，氣管插管內吸出白色黏痰，兩肺散在濕性啰音，以兩下肺最為顯著，炎癥指標升高（CRP 30.8 mg·L-1，降鈣素原 0.52 ng·mL-1，WBC 9.58×109·L-1，中性粒細胞百分比 81.8%）。痰培養結果示鮑曼不動桿菌，藥敏結果提示泛耐藥。SIMV模式呼吸機輔助通氣，并給予美羅培南（0.5 g，q 12 h）抗感染，托拉塞米（40 mg，bid）利尿，鹽酸氨溴索（90 mg，qd）化痰，胃腸營養，通便等治療。患者每日入液量1800 mL，尿量1500 mL。入院時血肌酐207 μmol·L-1，每3天監測血肌酐范圍在240 ～ 250 μmol·L-1內。尿培養結果提示糞腸球菌，藥敏結果提示對氨芐西林、紅霉素、慶大霉素均耐藥，對利奈唑胺、喹諾普丁、萬古霉素敏感。考慮到患者有重度腎功能不全CKD4期病史，并結合藥敏結果，于9月18日開始給予替加環素（泰閣，惠氏制藥有限公司，規格：50 mg，批號不詳）抗感染治療，首劑100 mg，qd，ivgtt；9月19日開始給予維持劑量50 mg，q 12 h，ivgtt；9月22日復查肌酐：364 μmol·L-1。患者體溫明顯下降，降鈣素原（0.360 ng·mL-1）也較前下降，尿量無減少。9月22日停用替加環素，未給予改善腎功能治療。9月24日復查血肌酐：313 μmol·L-1；9月26日血肌酐：249 μmol·L-1；9月28日血肌酐：264 μmol·L-1，患者肌酐水平已恢復至用藥前水平。

2 討論

替加環素是第一個用于臨床的新一代甘氨酰四環素，靜脈注射的生物利用度為100%，其主要以原形參與循環，尚未鑒別出具有藥理學活性的代謝物。替加環素的消除半衰期約36 h，59%以原藥通過膽汁和糞便排出，22%的藥物通過尿液排出[1-2]。

替加環素體外抗菌譜廣，對大多數革蘭陽性（G+菌）需氧菌特別是MRSA、MRSE、VRE及PRSP，革蘭陰性（G–菌）需氧菌如腸桿菌、卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌等，厭氧菌和不典型病原體具有良好的抗菌活性。2005年6月17日美國FDA批準其用于治療成人復雜的腹內感染和成人復雜皮膚及軟組織感染，包括復雜闌尾炎、燒傷感染、腹內膿腫、深部軟組織感染及潰瘍感染。推薦替加環素首劑負荷100 mg，qd，ivgtt，之后50 mg，q 12 h，連續4 ～ 5 d[1]。

本案例患者為90歲老年男性，有慢性腎功能不全基礎病史，血肌酐水平約為250 μmol·L-1，內生肌酐清除率＜ 30 mL·min-1。藥物相互作用結果提示，替加環素與地高辛同用無影響；與華法林同用，國際標準化比值（INR）不受影響，但凝血酶原時間可能延長，建議合用時應定期監測凝血功能。目前，尚無關于替加環素與鹽酸氨溴索、美羅培南、托拉塞米存在相互作用的報道。已知美羅培南有腎毒性，腎功能不全患者需要調整劑量。該患者單用美羅培南（0.5 g，q 12 h）抗感染期間定期監測的血肌酐無升高，在給予替加環素進行治療3 d后，患者血肌酐水平顯著升高，停藥后血肌酐下降到之前水平。在用藥期間，患者未使用其他腎毒性藥物，導尿管通暢，無尿量減少，停藥后未使用改善腎功能藥物。排除其他因素后，考慮該患者血肌酐水平的升高可能是由替加環素所引起。

替加環素常見的不良反應主要表現為消化系統的不適，如乏力（28.5%）、惡心（19.4%）、腹瀉（11.6%）、腹痛（6.0%）[2]，停藥后癥狀消失。國內外多篇文獻[3-9]報道替加環素可誘發急性胰腺炎，最長時間可在用藥后2周發作，但有患者在用藥后立即出現惡心、乏力、納差、嘔吐、腹痛、發熱的癥狀，伴血淀粉酶、脂肪酶升高，腹部CT示胰腺周圍滲出性改變。停藥后按照急性胰腺炎處理原則給予禁食、抑酸、抑制胰酶分泌、營養支持治療，最長2個月、最短2 d急性胰腺炎均治愈，無遠期并發癥的報道。因替加環素從膽汁排出，藥品說明書明確提出有嚴重肝功能不全的患者慎用或調整劑量，腎功能不全的患者、嚴重腎功能不全和維持性血透者無需調整劑量。

Korth-Bradley等[5]研究了腎功能不全患者使用替加環素的安全性，該試驗樣本量共20例，其中6例健康志愿者作為對照組，另外14例患者中，6例為重度腎功能不全、內生肌酐清除率＜ 30 mL·min-1；8例患者終末期需要血液透析。所有患者均按照指南推薦的方式給藥。研究發現血透對替加環素的血藥濃度及腎臟功能均無影響。因此，該研究認為替加環素用于腎功能不全者是安全的，嚴重腎功能不全者也可以按照正常劑量使用。惠氏公司旗下的替加環素（泰閣）說明書[10]中提及的對于腎功能不全者可使用該藥物也是參考了該篇文獻，然而該試驗納入的樣本量較少，僅關注血液、尿液中替加環素的有效血藥濃度，并未關注腎功能指標的變化。

本病例提示臨床醫生在對腎功能不全患者使用替加環素時，應當密切監測患者的腎功能和尿量，這對于病情危重患者尤為重要。同時，我們期待對于替加環素在嚴重腎功能不全者安全性研究方面有更進一步的進展。

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One case of elevated creatinine induced by tigecycline

WU Bing, CHEN Shi-yao(Department of Internal Medicine, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)

One 90-year-old male patient with severe chronic renal insuf fi ciency hospitalized due to community acquired pneumonia. Combining with sputum culture, urine culture and antibiotic sensitivity selection, tigecycline was used with initial dose of 100 mg, then followed by 50 mg every 12 hours. Three days later, creatinine signi fi cantly increased, and decreased after withdrawal of tigecycline. Four days later, creatinine returned to the level of pretreatment.

Tigecycline; Renal insuf fi ciency; Elevated creatinine; Adverse drug reaction

R969.3

B

1672 – 8157(2014)04 – 0253 – 02

2014-01-16

2014-05-23）

陳世耀，男，主任醫師，主要從事消化系統疾病的研究。E-mail：syaochen@163.com

吳冰，女，碩士研究生，主要從事消化系統疾病的研究。E-mail：fdzswb@163.com