周細胞參與嬰幼兒血管瘤消退機制的研究進展

趙哲媛 綜述 郭亮 審校

周細胞參與嬰幼兒血管瘤消退機制的研究進展

趙哲媛 綜述 郭亮 審校

嬰幼兒血管瘤是兒童期最常見的腫瘤，具有特殊的自然周期。周細胞與內皮細胞共同參與其發生、發展與消退的演變過程。本文通過總結周細胞的來源、分化，及其與內皮細胞的關系，對周細胞在嬰幼兒血管瘤消退過程中的作用進行綜述。

嬰幼兒血管瘤周細胞內皮細胞間充質干細胞

嬰幼兒血管瘤（Infantile hemangiomas，IH）是兒童期最常見的先天性良性腫瘤[1]，多表現為孤立的、界限清楚的團塊，具有特殊的自然病程，即增殖期、消退期和消退完成期[2]。嬰幼兒血管瘤的發生機制尚不完全清楚，主要有遺傳和基因突變、胎盤和絨毛膜異位、內皮祖細胞或干細胞學說等，其發生可能與某種基因變異導致的內皮細胞過度和異常增殖有關[3]。但嬰幼兒血管瘤不是單純的血管內皮細胞腫瘤，周細胞與內皮細胞共同參與了血管瘤發生、發展與消退的過程。

1 嬰幼兒血管瘤病程特點

在IH的快速增殖期[4]，鏡下見到大量緊密堆積的內皮細胞（Endothelial cell，EC）團，形狀不規則，界限清楚，膨脹性外向生長，內有逐漸增多的微血管，微血管周圍有多層不成熟周細胞包繞；消退期時，瘤體逐漸縮小，鏡下可見內皮細胞團塊界限疏松模糊，團塊間間隔增多，形成密集微血管團，周圍可見少量周細胞包繞。最終原團塊處微血管大量閉塞消失，代之以纖維脂肪組織為主[5]。

2 周細胞

鏡下所觀察到的周細胞又稱壁細胞，是一種血管壁細胞，位于微血管系統的內皮細胞基底膜側，通過α-SMA染色可有效識別[6]。大量的實驗證明，周細胞在調節血管生成、成熟及重塑中發揮著重要作用[7-9]。

2.1 周細胞來源

周細胞的來源尚存爭議。有研究認為，周細胞與平滑肌細胞屬同一細胞系，體外培養發現周細胞具有肌源性表型[10]，而Osaki等[11]則認為周細胞由內皮細胞分化而來，在新生血管形成期間骨髓來源細胞可能是周細胞的前體，且參與血管形成[12]。Crisan等[10]從骨骼肌、胰腺、胎盤、脂肪等多種組織中檢測到周細胞，表達CDl46、NG2和PDGF-Rb，不表達造血、內皮和肌源性細胞標記物。這些周細胞具有MSCs的典型生物學特征：具有向成骨細胞、脂肪細胞和軟骨細胞分化的潛能。因此，多數研究認為周細胞是一種原始的間充質干細胞，具有多種分化潛能。

2.2 周細胞與內皮細胞

周細胞與內皮細胞一起構成微血管或組織間隙的屏障[13]。毛細血管壁由內皮細胞和周細胞兩種細胞構成。通常內皮細胞圍繞成血管管腔，周細胞則由基底膜包繞，緊靠內皮細胞。兩者通過3種不同方式的連接，對血管的形成、穩定及滲透性等具有重要作用[14-15]。

大量的實驗發現，周細胞與內皮細胞之間主要存在以下幾種信號通路。

TGF-β信號通路：起始于血管內皮的TGF-β信號通路的激活取決于內皮細胞和周細胞之間的相互接觸，可作用于周細胞的分化；TGF-β、ALK1（Activin receptor-like kinase1，活化受體素樣激酶1）和TGF-β/ALK5信號之間的平衡，決定了血管內皮細胞TGF-β的信號效應[16]。

Angiopoietin-Tie2信號通路：Tie2敲除的小鼠，血管缺乏血管壁細胞；人Tie2基因突變后，血管平滑肌分布不均或缺乏，造成靜脈形成異常；說明Tie2參與周細胞的招募過程[17]。

PDGF-B/PDGFR-β信號通路：由出牙的尖端細胞合成和分泌，硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPG）與PDGF-B結合，使PDGF-B主要分布于發育或新生的血管附近。周細胞表達PDGFR-β，增生、遷移與存活則依賴PDGF-B，一旦血管周圍細胞與血管內皮細胞接觸并形成緊密連接，則可產生血管內皮細胞的增生抑制信號，進而促進血管成熟穩定[18]。

S1PR1信號通路：SIP經G蛋白偶聯受體S1P1-5，可介導多種生物學行為，其中受體S1P1對血管瘤成熟最為重要[19]。內皮細胞S1P1缺失的胚胎，表現為血管成熟不良，即血管平滑肌細胞包繞血管不全，內皮細胞排列不連續，繼而廣泛出血至胚胎死亡[20]。通過這些信號通路，加強了周細胞與內皮細胞之間的信號傳遞，共同參與微血管形成、成熟與消退。

3 周細胞與血管瘤消退

增生早期嬰幼兒血管瘤組織中，微血管周圍有多層周細胞包繞，增生晚期的微血管周圍只有少數周細胞。進入消退期，隨著微血管的閉塞消失，血管瘤周細胞也逐漸消失，提示在血管瘤消退過程中，周細胞大量凋亡并最終消失[4]。

實驗證實，血管瘤周細胞可分泌VEGF，通過旁分泌機制刺激內皮細胞增殖，并通過自分泌機制刺激自身增殖[11]。另有研究表明，血管瘤周細胞表達PCNA、bFGF和VEGF[9]。增生早期和中期，周細胞迅速增殖，與內皮細胞共同進行微血管發生，血管瘤中微血管數量迅速增多，導致血管瘤體積迅速增大。從增生晚期開始，周細胞大量凋亡，直至形成微血管團結構；消退期，微血管壁的周細胞和內皮細胞繼續凋亡，微血管微血管逐漸閉塞消失，并被纖維脂肪組織代替。

有研究表明，增殖期及消退期血管瘤中可獲得MSCs，周細胞具有類似于間充質干細胞的特征，可誘導分化為脂肪細胞等[21]。實驗證實，周細胞中能抑制脂肪前體細胞向脂肪細胞分化的Pref-1高表達，同時觀察到消亡期瘤體內主要為內皮細胞凋亡，而瘤體間質較少凋亡，纖維脂肪組織沉積于血管周圍[22]。這些研究提示，嬰幼兒血管瘤中周細胞可能是脂肪前體細胞，而消退期中的脂肪細胞可能來源于瘤體內周細胞。

內皮細胞與周細胞接觸后，可通過wnt信號途徑抑制周細胞向脂肪分化[23]。消退期中，瘤體的大量血管內皮細胞凋亡，纖維脂肪組織沉積在管腔周圍，瘤體間質發生凋亡較少，并且血管瘤變過程也發現了wnt信號系統的參與[24]。結果進一步提示，消退期血管瘤的脂肪組織可能來源于瘤內的周細胞。

4 展望

腫瘤的發生發展離不開新生血管，新生血管的形成通常有周細胞的參與。腫瘤組織可能釋放了某些因子，促進內皮細胞與周細胞參與了該過程。嬰幼兒血管瘤的消退，也可能是內皮細胞與周細胞共同作用的結果。內皮細胞和周細胞的增殖和凋亡、微血管的形成和消失，共同主導了嬰幼兒血管瘤的病理演變過程。

臨床上應用于治療的一線藥物為普萘洛爾，作用機制尚不完全清楚[25]。最近的研究表明，普萘洛爾誘導嬰幼兒血管瘤消退也可能與周細胞有關[26]。周細胞與血管瘤消退相關性的研究，提示我們是否可通過抑制周細胞分泌VEGF、bFGF，降低血管瘤的成血管能力，或促使周細胞向脂肪組織前體分化而刺激血管瘤的消退，從而拓展治療思路以獲得滿意的療效。

[1]Barnes CM,Christison-Lagay EA,Folkman J.The placenta theory and the origin of infantile hemangioma[J].Lymphat Res Biol,2007,5 (4):245-255.

[2]Hoeger PH.Infantile haemangioma:new aspects on the pathogenesis of the most common skin tumour in children[J].Br J Dermatol, 2011,164(2):234-235.

[3]Ji Y,Chen S,Li K,et al.Signaling pathways in the development of infantile hemangioma[J].J Hematol Oncol,2014,7(1):13.

[4]Smith SJ,Buckingham ED,Williams ER.Management of cutaneous juvenile hemangiomas[J].Facial Plast Surg,2008,24(1):50-64.

[5]Greenberger S,Bischoff J.Pathogenesis of infantile haemangioma [J].Br J Dermatol,2013,169(1):12-19.

[6]Crisan M,Chen CW,Corselli M,et al.Perivascular multipotent progenitor cells in human organs[J].Ann N Y Acad Sci,2009, 1176:118-123.

[7]Jia J,Zhao YF.Biomarkers:important clues to the pathogenesis of infantile haemangioma and their clinical significance[J].Chin J Dent Res,2010,13(2):105-108.

[8]Herbert A,Ng H,Jessup W,et al.Hypoxia regulates the production and activity of glucose transporter-1 and indoleamine 2,3-dioxygenase in monocyte-derived endothelial-like cells:possible relevance to infantile haemangioma pathogenesis[J].Br J Dermatol,2011,164 (2):308-315.

[9]Kuhnert F,Tam BY,Sennino B,et al.Soluble receptor-mediated selective inhibition of VEGFR and PDGFRbeta signaling during physiologic and tumor angiogenesis[J].Proc Natl Acad Sci U S A, 2008,105(29):10185-10190.

[10]Crisan M,Yap S,Casteilla L,et al.A perivascular origin for mesenchymal stem cells in multiple human organs[J].Cell Stem Cell,2008,3(3):301-313.

[11]Osaki TH,Jakobiec FA,Mendoza PR,et al.Immunohistochemical investigations of orbital infantile hemangiomas and adult encapsulated cavernous venous lesions(malformation versus hemangioma) [J].Ophthal Plast Reconstr Surg,2013,29(3):183-195.

[12]Boscolo E,Mulliken JB,Bischoff J.VEGFR-1 mediates endothelial differentiation and formation of blood vessels in a murine model of infantile hemangioma[J].Am J Pathol,2011,179(5):2266-2277.

[13]翟麗麗,楊迷玲,李爭艷,等.周細胞的研究進展[J].現代腫瘤醫學,2011,19(8):1672-1675.

[14]Spock CL,Tom LK,Canadas K,et al.Infantile hemangiomas exhibit neural crest and pericyte markers[J].Ann Plast Surg,2014,[Epub ahead of print].

[15]Caruso RA,Fedele F,Finocchiaro G,et al.Ultrastructural descriptions of pericyte/endothelium peg-socket interdigitations in the microvas-

culature of human gastric carcinomas[J].Anticancer Res,2009,29 (1):449-453.

[16]孟雪,鄧翠莎,王秋旭,等.嬰幼兒腮腺血管瘤組織中周細胞及TGF-β的表達及意義[J].上海口腔醫學,2012,21(6):687-690.

[17]Gaengel K,Genove G,Armulik A,et al.Endothelial-mural cell signaling in vascular development and angiogenesis[J].Arteriosclar Thromb Vasc Biol,2009,29(5):630-638.

[18]Saharinen P,Eklund L,Miettinen J,et al.Angiopoietins assemble distinct Tie2 signalling compleses in endothelial cell-cell and cell-matrix contacts[J].Nat Cell Biol,2008,10(5):527-537.

[19]Boscolo E,Mulliken JB,Bischoff J.Pericytes from infantile hemangioma display proangiogenic properties and dysregulated angiopoietin-1[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2013,33(3): 501-509.

[20]Leaute-Labreze C,Prey S,Ezzedine K.Infantile haemangioma: part I.Pathophysiology,epidemiology,clinical features,life cycle and associated structural abnormalities[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2011,25(11):1245-1253.

[21]Corselli M,Chen CW,Crisan M,et al.Perivascular ancestors of

The Mechanism of Perictes in the Fading of Infantile Hemangioma

ZHAO Zheyuan,GUO Liang.
1 Department of Burn and Plastic Surgery,Luoyang Central Hospital,Zhengzhou 471009,China;2 Union Hospital,Tongji Medical College,Huazhong U-niversity of Science and Technology,Wuhan 430022,China.Corresponding anthor:Guo Liang(E-mail:guolps@sina.com).

【Summary】As the most common benign tumor of infancy,infantile hemangioma has its special evolution process.Endotheile cells,as well as perictes play important roles in the occurrence,development and resolution of the infantile hemangioma.In this article,by summarizing the source and diferentitation of perictes,and its relationship with endotheile cells,the mechanism of perictes in the fading of infantile hemangioma was reviewed.

Infantile hemangioma;Perictes;Endotheile cells;Mesenchymal stem cells

R732.2

B

1673－0364（2014）04－0222－03

471009河南省鄭州市鄭州大學附屬洛陽中心醫院燒傷整形科（趙哲媛）；430022湖北省武漢市華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院（郭亮）。

郭亮（E-mail：guolps@sina.com）。

10.3969/j.issn.1673-0364.2014.04.014