腎臟去交感神經術治療頑固性高血壓研究進展

陳麗娜 鄭良榮

●綜 述

腎臟去交感神經術治療頑固性高血壓研究進展

陳麗娜 鄭良榮

高血壓是冠心病和腦卒中的主要危險因素，也對心血管和腎臟疾病的發病率和病死率有顯著影響[1-3]。目前，盡管臨床上已應用多種降血壓藥物，且不斷改善不良生活方式，但仍有較多患者未能達到目標血壓，其中50%左右為頑固性高血壓[4-5]。我國頑固性高血壓占20%～30%，且發病率仍在逐年上升。現階段頑固性高血壓仍無完全有效的治療措施。2009年4月，Krum等[6]首次報道了腎臟交感神經射頻消融術（RSD）治療頑固性高血壓的新技術，近年來有多個相關臨床研究陸續發表，筆者現就該技術的最新進展作一綜述。

1 交感神經系統對腎臟和心血管系統的作用

腎臟交感神經由傳入和傳出神經組成。傳入纖維在T6～L4椎體水平進入交感神經節胞體[7]。沿脊神經上傳至交感神經中樞，傳出神經自脊髓發出后，經交感神經節分布到腎動脈表層，再分布到腎臟各組織結構中。腎臟交感神經系統將交感神經中樞和靶器官通過神經和體液兩方面的作用聯系在一起，對調節血壓、血容量、電解質平衡起著重要作用。交感傳入神經將腎臟壓力感受器和化學感受器接收到的信號傳入交感神經中樞，引起全身交感神經系統作出相應的反饋反應。腎臟交感傳出纖維由心血管交感中樞的功能區發出，主要對調節腎血流、水鈉重吸收、腎素釋放等發揮重要生理功能。交感神經在心血管方面的主要生理功能包括增強心臟的收縮力和頻率，引起腹腔內臟及皮膚末梢血管收縮，升高血壓和心率等；另外，還可以促進機體分泌兒茶酚胺，使腎小動脈收縮，腎灌注量減少，腎素分泌增加，進而導致血管緊張素、醛固酮分泌增加，水鈉潴留，血壓升高[8]。交感神經長期處于異常興奮狀態會使心臟和血管壁增厚、腎缺血，最終導致高血壓、心力衰竭和腎功能衰竭。

2 經皮導管RSD

20世紀40年代出現了最早的交感神經切除術，主要用于嚴重或惡性高血壓患者，之后很快被一種更保守的外科手術（L8～L12切除）和內臟神經切除術所取代。術后患者血壓明顯下降，遠期的生存壽命延長。但此手術均具有較高的圍手術期發病率、病死率及遠期并發癥（腸道、膀胱、勃起等功能障礙，體位性低血壓、體位性心動過速、心悸等）[9]。其后在大量有效降血壓藥物問世后，該手術被逐步淘汰。然而，許多患者由于用藥方面的限制（難以堅持、復方藥物限制及藥物不良事件等），使血壓不能控制在正常范圍。

RSD是經股動脈將連接射頻發生器的導管置入腎動脈管腔，破壞位于這些動脈外膜的腎臟神經，而不影響腹部、盆腔、下肢等神經支配[6，10]，其目的是切除腎臟神經交感傳出神經和感覺傳入神經[11]。Ardian公司進行的臨床前研究報道了這一技術的有效性，該實驗給幼豬行RSD，術后隨訪6個月，未發現嚴重的血管或腎功能損傷[12]。此技術較之抗高血壓藥物問世前的交感神經切除術具有明顯優勢：使用微創的方法和局部手術操作，術后恢復時間短，避免了嚴重的全身不良反應。RSD具體操作過程并不復雜：常規股動脈穿刺后，再逐漸將消融導管推送至腎動脈干遠端，腎交感神經纖維大多位于腎動脈外膜，在指引導管幫助下將消融導管經腹主動脈送至腎動脈開口，從腎動脈分叉前開始緩慢回撤導管并開始消融，每隔5mm消融1個點，共消融4～7個點（平均5個點），每個靶點持續時間不超過2min，功率不超過8W，然后以同樣方法行對側腎臟交感神經消融。消融所釋放的能量可透過腎動脈內膜、中膜，選擇性破壞位于外膜的腎交感神經，以達到部分阻斷交感神經和降低血壓的目的。

3 相關臨床試驗

Krum等[13]最早報道了RSD有明確而穩定的降壓效果，且并發癥少。該研究納入澳大利亞和歐洲的5個中心共50例難治性高血壓患者，其中45例腎動脈解剖結構符合射頻治療入選標準的進入實驗組，另5例為對照組，術后1、3、6、9、12個月的診室血壓分別較對照組明顯下降；同時其中10例患者腎臟去甲腎上腺素溢出率測定顯示術后溢出率減少，表明RSD降低了腎臟局部交感神經活性。隨后，該研究進一步擴大樣本量至153例，隨訪2年。結果顯示，降壓效應仍持續存在，92%的患者治療有效，降壓幅度穩定，且血漿肌酐、肌酐清除率穩定；術后并發癥為3%，股動脈假性動脈瘤3例，腎動脈夾層1例。

2010年，一項多中心、前瞻性、隨機對照研究進一步證實了RSD的安全降壓作用[14]。該研究納入24個中心106例難治性高血壓患者，結果顯示RSD組較對照組血壓降低33/11mmHg，差異有統計學意義（P＜0.01），而且兩組患者在1個月時血壓開始產生療效差異，隨后這種差異持續存在。另外，6個月時RSD組診室血壓改善的患者比例明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。該實驗中，術前有90%的患者收縮壓≥160mmHg，術后比例降至18%，未發現術后相關并發癥或不良事件。

目前，RSD消融治療的主要對象為頑固性高血壓患者，患者的選擇應嚴格控制：（1）須除外繼發性高血壓患者：包括腎血管性、腎實質性、腎上腺疾病、內分泌系統疾病等；（2）規范抗高血壓治療2周以上，包括β受體阻滯劑、利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑或AngⅡ受體拮抗劑等；（3）排除腎動脈狹窄或腎動脈硬化，嚴重腎功能不全等疾病；（4）解剖不合適的腎動脈（直徑＜4mm，長度＞20mm；肌纖維發育異常，曾行腎動脈介入治療）。目前RSD的適應證范圍還有待進一步完善。

4 RSD除降壓外的應用

4.1 糖尿病和胰島素抵抗 交感神經系統激活是胰島素抵抗、代謝綜合征、中心性肥胖和糖尿病的重要因素[15-16]。RSD對糖代謝異常以及胰島素抵抗的患者也有療效。一項入選50例頑固性高血壓患者的試驗，37例患者為（試驗組）行雙側RSD治療，13例患者為對照組；治療前及治療后1、3個月分別測量收縮壓、舒張壓、空腹血糖、胰島素、C肽、糖化血紅蛋白及口服葡萄糖耐量試驗；試驗組基線血壓為（178/96±3/2）mmHg，術后1、3個月血壓分別下降28/10、32/12mmHg；術后3個月，空腹血糖從（6.6±0.2）mmol/L降至（6.0±0.2）mmol/L，胰島素水平從（20.8±3.0）mU/L降至（9.3±2.5）mU/L，C肽水平從（5.3±0.6）μg/L降至（3.0±0.9）μg/L。另外，口服葡萄糖耐量試驗2h血糖顯著下降1.5mmol/L。血壓和代謝指標與對照組比較差異無統計學意義[17]。提示RSD不僅能降低血壓，還能改善血糖代謝和胰島素敏感性。另外一項RSD研究對頑固性高血壓合并重度睡眠呼吸暫停綜合征療效進行試驗，入選10例高血壓合并睡眠呼吸暫停的患者（其中男7例，女3例）行RSD，術后不改變降壓藥物方案，隨訪發現術后6個月時血壓平均下降34/ 13mmHg；糖代謝也得到改善，餐后2h血糖由7.0mmol/L下降至6.4mmol/L，糖化血紅蛋白由6.1%下降至5.6%，睡眠呼吸暫停指數從16.3次/h減少到4.5次/h[18]。該試驗結果提示，RSD不僅可以降壓，還能改善糖代謝，減輕睡眠呼吸暫停綜合征的嚴重程度，并提出血壓下降可能與睡眠呼吸暫停的改善有關。

近來的研究發現，多囊卵巢綜合征（PCOS）是交感神經活化的一種狀態，其嚴重性與活化程度呈正相關。Lara等[19]認為，卵巢功能一定程度下受交感神經系統控制，其活化導致了PCOS發生。Sverrisdóttir等[20]也指出，PCOS與交感神經活化有關。由此可認為RSD對交感神經活動的抑制對PCOS有有益影響。Schlaich等[21]報道，2例PCOS患者行RDN術后即時去甲腎上腺素流溢率分別降低5%和8%，術后3個月胰島素敏感性分別提高20.9%和14.4%。進一步的試驗將明確糖尿病患者腎去神經治療對腎臟、視網膜和心血管的影響。

4.2 慢性心力衰竭 心力衰竭具有神經激素過度激活及容量超負荷的特點。神經體液的激活，尤其是交感神經系統的激活和慢性心臟衰竭患者的預后密切相關[22]。腎臟一直被視為慢性心力衰竭病理生理學的主要病變器官（心腎綜合征）[23]。腎交感神經活性與心力衰竭關系的研究表明，腎交感神經過度活化降低了心房鈉尿肽的尿鈉排泄作用。月randt等[24]探討了RSD對頑固性高血壓患者合并左室肥厚和心功能不全的作用。入選64例患者，46例為RSD治療（處理組），18例為對照組，結果顯示處理組患者術后1、6個月血壓分別下降了22.5/ 7.2mmHg和27.8/8.8mmHg，室間隔厚度從（14.1±1.9）mm分別降至（13.4±2.1）、（12.5±1.4）mm；同時左心室充盈壓改善，等容舒張期時間縮短，與基線水平比較，射血分數顯著提高[（63.1±8.1）%、（70.1±11.5）%]。提示RSD能逆轉心室重構、改善心功能。RSD在降低頑固性高血壓患者血壓的同時，可以減輕左心室質量指數（即心臟重量）、減低心臟室壁厚度、提高LVEF、縮短等容舒張時間，有效改善心臟收縮和舒張功能，對改善左室肥大和心功能不全患者的預后有很大幫助。另外，研究還發現6例RSD“無反應者（指血壓下降≤10mmHg）”中的5例也有左室肥厚的逆轉，提示這種左室肥厚逆轉獨立于降血壓效應，可能與降低全身的交感活性和胰島素濃度有關。Davies等[25]報道了7例慢性心臟收縮功能不全患者（平均血壓112/65mmHg）RSD治療6個月的密切隨訪結果，所有患者癥狀和活動耐力均有改善（6min步行距離），術中、術后血壓均無明顯改變。

4.3 慢性腎臟疾病 大量證據表明，交感神經系統激活是慢性腎臟疾病腎功能喪失的重要原因[26]。腎功能不全與頑固性高血壓互為因果，高血壓控制不佳明顯增加腎功能不全患者心血管方面的總體病死率。腎阻力指數（RRI）和尿蛋白增加是高血壓終末器官損害和交感神經過度激活腎血管收縮的指標。因此腎去神經可能成為腎功能損害一個潛在的新的治療策略。多項研究發現，RSD本身有腎臟保護效應，這種效應不依賴于血壓降低[27-30]。腎去神經治療后基底腎血流量顯著增加，腎血流量的自動調節功能改善。在高血壓大鼠中，腎去神經引起局部腎交感抑制，還可減少尿白蛋白排泄，降低腎小球硬化及足細胞損傷。在實驗性腎小球腎炎大鼠中去神經大大減少蛋白尿、腎小球膜溶解、小動脈瘤的形成、腎小球Ⅳ型膠原的沉積和β生長因子的轉化。該研究表明腎去神經治療通過抗炎作用保護腎功能。Mahfoud等[31]報道了100例頑固性高血壓患者RSD術對腎臟血流動力學及腎功能方面的影響，認為RSD可以有效降低血壓，減少RRI和尿白蛋白水平，而對GFR和腎臟動脈結構幾乎無影響，對腎臟血流動力學和腎功能的改善有積極作用。Hering等[32]報道15例3～4期慢性腎功能不全合并頑固性高血壓RSD臨床結果，顯示RSD短期內治療3～4期慢性腎病伴頑固性高血壓患者安全、有效，更多恢復了生理性勺型血壓。然而，目前RSD對于嚴重腎功能不全的患者治療數據還很有限，尚需進一步積累。

4.4 抗心律失常作用 自主神經系統由交感神經和副交感神經組成，兩者作用相互拮抗又相互協調。正常生理情況下，交感和副交感神經的緊張性活動處于一種復雜的動態平衡，共同調節著心臟的功能活動[33]。研究表明，腎臟去神經治療可顯著降低頑固性高血壓患者的靜息心率和PR間期[34]。高血壓是心房顫動（簡稱房顫）發生和維持最重要的危險因素，RSD治療頑固性高血壓可能同時減少陣發性或持續性房顫的復發。Pokushalov等[35]報道了RSD和肺靜脈隔離對有房顫史伴頑固性高血壓患者的影響，結果表明RSD可有效降低頑固性高血壓合并房顫病史患者的血壓和減少房顫復發，對于房顫復發具有獨立和積極的影響。2012年Ukena等[36]報道，RSD可有效治療心功能不全伴埋藏式心臟復律除顫器電風暴，改善患者的心功能狀況，在治療同時并不會使患者本身的低血壓降得更低。同時說明對于血壓正常或低血壓患者使用RSD治療相關疾病是較為安全的，不會對患者產生負面影響。

5 展望

目前，臨床上對于RSD治療與交感神經過度活化相關疾病的研究只是冰山一角，關于該手術的具體機制及更廣闊的臨床應用前景尚需大量的研究來證實。從現有的研究成果來看，交感神經系統的活性增高及去甲腎上腺素的溢出，是高血壓及相關疾病發生的一個“節點”，控制了這一“節點”，就控制了高血壓及相關疾病。隨著HTN-3 Symplicity研究（NCT01418261）的深入及Symplicity全球注冊（NCT01534299）隨訪的開展[37]，相信高血壓治療的明天會更美好！

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2013-10-23）

（本文編輯：歐陽卿）

浙江省醫學會臨床科研基金項目計劃（2013ZYC-B3）

312000 紹興第二醫院心內科（陳麗娜）；浙江大學醫學院附屬第一醫院心內科（鄭良榮）

陳麗娜，E-mail：linachensx@126.com