從生物樣本庫到開放數據庫

李 新，杜 昕，馬長生

從生物樣本庫到開放數據庫

李 新，杜 昕，馬長生

生物樣本庫建設在國內處于迅猛發展階段，然而如何有效地將生物樣本庫中已整合的資源優勢轉化為科學優勢，從而實現生物樣本庫建設的終極目標，在國內還缺乏成熟機制。建立數據庫共享機制，是公益性生物樣本庫長期可持續發展的有效途徑。本文旨在通過對國際著名生物樣本庫(UK Biobank，英國生物樣本庫)和遺傳變異數據庫(HapMap數據庫，人類基因組單體型圖數據庫)的應用情況介紹，闡述生物樣本庫持續推動科研項目進展、促進科研成果產生的意義。

生物樣本庫；數據庫；共享機制

生物樣本庫是進行轉化醫學研究的重要資源，正日益受到各國政府及科研單位的高度重視。生物樣本庫建設在國內逐漸升溫，這也從一個側面體現出國內對轉化醫學的高度重視。同時，生物樣本庫建設的興起與國內科研經費投入的持續增長密不可分。科研經費的增長使得整體科研規模擴大，而樣本是大多數生物及醫學類基礎研究的根本，因此生物樣本庫建設對于推動我國科研事業的發展意義重大。國內已出現一些生物樣本庫規范化建設方面的專著、系列培訓和會議，對于我國生物樣本庫的建設起到了積極的推動作用，其中對生物樣本庫建設的規范化操作流程和樣本收集、儲存的技術問題都有大量涉及。本文僅探討生物樣本庫資源共享的意義和機制。

1 建立共享生物樣本庫的意義

要探討生物樣本庫共享的意義，首先要回答生物樣本庫為何要共享這一問題。首先，當前人類單基因遺傳病的解析已不再是難題，一個全面揭示所有復雜性疾病相關基因和人類遺傳機制的時代已經來臨。通常對于復雜疾病的研究需要較大的樣本量才能獲得有意義的研究結果，單一醫院難以在短期內完成全部所需樣本收集。2013年在Nature Genetics上發表的對于心率關聯位點的研究，共應用了來自多個醫院和研究中心的181 171例個體的數據，鑒定出14個與心率相關的新位點[1]。大型研究對于樣本的需求量和時效性已經超出了單一醫院的能力。其次，生物樣本庫建設的終極目標不是保存樣本，而是通過對其保存樣本的應用，開展各類研究，并將研究結果最后轉化為可應用的技術成果。雖然人類整體的生物、醫療數據量在增加，可以進行一些規律性分析，但對于每一個體而言只有一個大致的總體規律還遠遠不夠。要想實現個體化醫療，目前的信息和知識都還很匱乏，必須盡可能全面地收集每個患者的各種信息，包括臨床診斷、藥物反應、長期臨床事件追蹤、基因組、表觀基因組、轉錄組、蛋白質組和代謝組等信息。在這些生物組學信息中，除了基因組信息比較恒定之外，其他組學信息都是高度可變的。所以，在某些基礎研究和臨床應用中對同一樣本只收集1次信息肯定是不夠的，比如人體同一時刻不同組織中或同一組織不同生理階段下轉錄組就有較大差異。要收集這樣龐大的數據體系，僅通過生物樣本庫機構本身的力量顯然是杯水車薪。因此，生物樣本庫必須通過樣本和數據共享，吸引更多、更有實力科研團體的合作，致力推進科研進展，才能加快解決轉化醫學中的關鍵問題，比如實現真正的個體化醫療。

2 生物樣本庫共享機制

要探討生物樣本庫共享的機制，就必然涉及什么是生物樣本庫共享的最佳方式這一問題。開放數據庫則是生物樣本庫實現共享的最有效途徑，也是生物樣本庫可持續發展的必備條件。大數據時代已經到來，生物技術的迅速發展所產生海量數據必須通過規范化的數據庫來實現數據存儲與管理。只有建立了規范化的數據庫，將來才有可能對接到大型研究中，比如超大規模的分子流行病學研究計劃，從而為制定公共衛生政策奠定基礎。一個樣本收集的信息量越豐富，這個樣本的潛在研究價值就越高。通過樣本共享和開放數據庫的應用，提高樣本利用率，并將研究數據反饋給生物樣本庫，從而不斷豐富樣本的各類數據，使之能夠應用于更多有意義的研究。這是一個良性循環過程，其最終結果是通過加快對樣本的透徹研究，產生對樣本貢獻者及全人類有用的成果。這正符合轉化醫學“從實驗臺到病床旁”的目的。

3 典型生物樣本庫介紹

通過對英國生物樣本庫(UK Biobank)、國際人類基因組單體型圖計劃協作組遺傳變異數據庫(HapMap數據庫)應用情況介紹，闡述生物樣本庫持續推動科研項目進展、促進科研成果轉化的意義。3.1 UK Biobank UK Biobank是目前世界上已建成的規模最大的人類遺傳隊列生物樣本庫。UK Biobank在2006—2010年完成了全英國范圍50萬名志愿者樣本的收集，占英國總人口的1%，入選的志愿者年齡40～69歲。收集了所有入選志愿者的血液、尿液和唾液樣本，經過了系列基本檢測，并跟蹤記錄他們此后醫療檔案中的健康資料，最終建成一個國家級的健康資源庫。2013年3月，UK Biobank正式宣布將對全部樣本進行詳細的DNA分析。目前，UK Biobank已與Affymetrix公司合作完成了基因分型芯片的設計，并已在5萬份樣本中完成了基因分型實驗。UK Biobank希望通過開放這些資源，使之能夠持續用于研究，最終回答個體之間為何會產生疾病易感性差異這一關乎公共利益的重大問題。

所收集的信息都儲存在網絡上，免費對經過科學和倫理批準的世界范圍內的研究人員開放。當然，為了保護志愿者的隱私權益，在一定安全范圍內會隱藏志愿者的個人信息。研究人員希望收集的大量信息能夠幫助闡明遺傳因素、生活方式及其相互作用對一些常見疾病，如心臟病、癌癥、糖尿病和癡呆等產生的影響。UK Biobank現已對研究者正式開放其數據資源[2]，從2012年10月—2013年11月，在UK Biobank官網上列出的獲批研究有35項，廣泛涉及生物、醫藥領域各方向的研究。比如對抑郁癥和雙向情感障礙在英國發病率的分析[3]、對骨質疏松的流行病學調查[4]。除了復雜疾病相關研究外，UK Biobank作為一個人口資源庫，還可用于對群體性狀的研究，比如對人類左右手握力特征的研究[5]。

UK Biobank對資源開放政策的一個原則是任何使用UK Biobank資源的研究其目的都是公益性的，都要將其研究產生的相關數據及分析結果回饋到UK Biobank，并繼續用于未來的研究。這一原則確保了資源庫的數據越來越豐富，可利用性越來越強，確保了資源庫的可持續發展。因此，UK Biobank認為使用資源就是對資源庫的投入。

3.2 HapMap數據庫 HapMap數據庫(http:/www. hapmap.org)是國際人類基因組單體型圖計劃(簡稱HapMap計劃)將所產生的全部數據對公眾免費開放的平臺[6]。HapMap計劃于2002年啟動，是一個多國參與的合作項目，旨在確定和編目人類遺傳的相似性和差異性。在2012年3月美國國家衛生研究院(National Institutes of Health，NIH)宣布其千人基因組計劃的全部數據將免費對外開放之前，HapMap一直是世界上最大的人類基因變異數據庫，得到了廣泛應用，尤其推動了人類復雜疾病遺傳因素的研究進入新的階段。

HapMap計劃初期收集了非裔、亞裔和歐裔的4個群體(共270份樣本)，分別是尼日利亞伊巴丹市的約魯巴人、日本東京市的日本人、中國北京市的漢族人和人類多態性研究中心的樣本(祖籍是北歐或西歐的美國猶他州人)[7]。2007年已公布了包含310萬個單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)的第2代人類基因組單體型圖譜[8]，2010年又增加至全球11個群體1 184份樣本的全基因組SNPs基因型數據和其中692份樣本的100 kb測序數據[9]，進一步豐富了HapMap數據庫。HapMap計劃不僅通過其國際協作組本身產生數據，同時大力鼓勵研究者發表對HapMap數據和其他研究計劃的數據相結合的文章，尤其是致力于尋找影響疾病或藥物應答的基因；同樣鼓勵研究者使用HapMap數據來發表分析多態性、連鎖不平衡和相關數據的新方法。正是這種數據開放政策使HapMap成為應用最為廣泛、最為深入的人類群體基因型數據庫。如同人類基因組計劃，HapMap計劃的完成是一個里程碑式的成就，從研究策略到分析與推算的多種方法，均代表了當時最先進的科研水平，具有極高應用性和創新性。在保證數據和相關研究工具全部免費開放的同時，HapMap計劃國際協作組還將本計劃采集的全球共11個群體樣本的DNA和培養細胞系樣本存放在美國國家人類基因組研究中心(NIH的一個分部)，可供全球研究者申請使用。唯一遺憾的是，HapMap計劃采集的這些樣本都是一般意義上的健康、正常個體，沒有附帶表型信息或任何醫療信息。然而，這絲毫不妨礙HapMap數據庫作為一個人類群體遺傳資源數據庫對于遺傳多態性和基因組研究所產生的不可替代的重要意義，HapMap數據庫的奠基作用對于后續開展的系列全基因組規模研究的巨大推動大大超出預料。

中國是HapMap計劃的參與國，是其中唯一產生數據的發展中國家。我國參與這樣大型國際項目的經驗有益于國內今后建設類似HapMap的大型公益性科研項目及數據庫。

4 面臨問題

4.1 UK Biobank和HapMap數據庫建設中面臨的問題 UK Biobank和HapMap數據庫的公益性宗旨和在此宗旨下執行生物實體樣本與數據共享或公開政策的成功案例，對國內建設大型公益性生物樣本庫無疑有借鑒意義。任何大型項目的成功都是多方共同努力的結果，也都歷經曲折。UK Biobank目前已獲得良好的公眾支持和信任，被看作是廣泛利用個體數據開展研究的典范[10]。但因涉及大量醫療信息，其數據安全、醫學倫理及公眾信任度曾引起UK Biobank參與的志愿者、公眾和科研工作者熱烈討論[11-13]。UK Biobank獲得了政府的廣泛支持，但也曾報道因實際操作困難重重而進展緩慢[14]。

與UK Biobank不同，HapMap計劃僅采集了入選志愿者的外周血樣本用于DNA變異分析，未收集表型和臨床信息，其相關的數據安全、倫理信息處理起來相對簡單，但是在HapMap計劃實施過程中卻面臨著其他方面的挑戰。為了與可能的基因或SNPs專利趕超時間，HapMap計劃國際協作組特別采取了根據項目進度隨時公布數據的策略，在HapMap計劃網站上將所有階段性數據即時發布供全球研究人員無償使用。最終HapMap數據庫的所有數據，包括低頻和罕見SNPs、分型技術、算法與結果等，全部無償公布。這些舉措消除了人們對大規模疾病相關基因和位點的專利被私營集團控制的憂慮。最終受政府支持的公益項目以其無法超越的規模和速度迫使多個啟動更早的企業相關項目，特別是針對復雜性疾病的計劃放棄對于SNPs的專利嘗試。不止一個企業有償或無償地將數據納入到HapMap計劃中，甚至從競爭者轉為重要參加者[15]。

4.2 我國生物樣本庫建設面臨的資源共享問題

目前我國的生物樣本庫建設尚處于起步階段，但迅速升溫，尤其是近幾年在各級政府、基金委員會相關資源庫建設專項的支持下出現了一大批生物樣本庫建設項目。政府對生物樣本庫的重視無疑是一件好事，原則上以國家經費為主要投入來源的生物實體樣本庫及數據庫都應遵守公益性原則，對參與者和研究者開放。在實際操作中，因多種原因樣本及數據的共享是一個棘手的問題，也是我國生物樣本庫建設與發展中亟待解決的問題。要真正解決這一問題，必然涉及國家科研經費分配體制、經費使用考核機制的改革。生物樣本庫的建設尤其需要長期資金支持，在目前追求的“短、頻、快”的科研氛圍中，如何平衡長期穩定發展和當下利益也是一個問題。

當前，即使中國短期內無法建成UK Biobank那樣的大型國家生物樣本庫，也希望從目前國內正在起步階段的眾多生物樣本庫中能盡快出現一個公益性質的、對樣本捐獻者和研究者公開的數據庫，無論是人口庫或疾病庫，無論初始規模大或小，對國內研究者都是一件幸事。呼吁國內分散的生物樣本庫和數據庫能夠聯合起來，建設成一個國人的大型健康資源庫。然而，當下中國的樣本庫建設，尤其是“生物樣本共享機制在中國錯綜復雜的利益糾葛里走的步履維艱”[16]。無論如何，在現階段而言，只要能物有所用，能真正用于公益性的科研項目就是好的生物樣本庫。

生命科學和醫學研究都離不開生物樣本，“生物銀行”既是“當務之急”，又是“百年大計”[16]。希望我國目前已建立的生物樣本庫中的“所有”能夠真正成為國內科研工作者的研究“所用”，并最終將研究結果進一步轉化為人類的福祉。

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Resource sharing of biobank through public database

LIXin，DU Xin，MA Changsheng
(Department of Cardiology，Beijing Anzhen Hospital，Capital Medical University，Beijing 100029，China)

Biobank or bioreporsitory construction is fastly developing in China.There are various growing biobanks supported by Chinese government foundations recently.However，almost none of them is currently available to public.Resource sharing can accelerate scientific findings and is necessary for long-term sustainability of the biobank.A mature resource sharing mechanism in China is yet to be developed.In this article，we discussed the way and the advantages of resource sharing through examples of the UK Biobank and the International HapMap Project，to discuss biobank on the research progress of scientific research project promotion and research achievements.

Biobank；Database；Sharingmechanism

R197.38

A

2095-3097(2014)06-0327-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2014.06.002

2014-01-10 本文編輯:徐海琴)

北京市科委科技項目(D131100005313007)；科技部項目(2011ZX09307-001-09)

100029北京，首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科(李 新，杜 昕，馬長生)

馬長生，E-mail:chshma＠vip.sina.com