從1例腎移植術后肺部感染患者探討伏立康唑與他克莫司的藥物相互作用

黃翠麗，郭代紅，朱 曼，王東曉，牟 燕（.解放軍總醫院藥品保障中心，北京 00853；.山東省千佛山醫院藥學部，山東 濟南 5004）

他克莫司（tacrolimus，FK506）是一種強力的新型免疫抑制劑，為肝、腎移植患者的一線用藥。在臨床使用過程中他克莫司與許多藥物同服會產生相互作用，影響其免疫抑制作用，且容易引起腎毒性等不良反應[1]。伏立康唑是常用的抗真菌藥物，腎移植術后合并肺部真菌感染患者經常使用伏立康唑進行治療，因此臨床上常見兩藥合用的病例。筆者擬通過對1例腎移植術后感染患者的藥學監護，探討他克莫司與伏立康唑的相互作用及劑量調整方案。

1 病例概況

患者，女性，30歲，主因“腎移植術后2個月，雙肺陰影近10 d”于2013年7月30日入院。既往因“慢性腎功能不全（尿毒癥期）”于2012年5月28日行同種異體腎移植術，術后患者腎功能恢復良好，口服他克莫司膠囊（0.5 mg，bid）維持治療。10 d前患者無明顯誘因出現發熱，體溫38.2 ℃，伴咳嗽，無咳痰、胸悶癥狀，門診胸部CT提示雙肺感染，以“肺部感染、腎移植術后”收入院。有阿奇霉素過敏史，否認食物過敏史。

入院查體：T 38.3 ℃，P 80次·min-1，R 18次·min-1，BP 100/60 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），精神狀態可，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，各瓣膜聽診區未聞及雜音。血常規：WBC 10.05×109·L-1，NEU 6.31×109·L-1，RBC 3.35×1012·L-1；肝功能：ALT 25 IU·L-1，AST 21 IU·L-1；腎功能：BUN 6.5 mmol·L-1，CR 78 μmol·L-1，UA 330 μmol·L-1；尿常規：正常。胸部CT平掃示：右上肺見多個小囊狀影，位于胸膜下，左中下肺胸膜下多發結節樣實變影，局部胸膜略增厚，邊緣模糊，兩肺紋理清晰，縱隔內氣管前淋巴結腫大。G試驗陰性，GM試驗陽性。FK506血藥濃度為8.9 ng·mL-1。

初步診斷：1）肺部感染，真菌性肺炎？2）腎移植術后。

2 主要治療經過

入院后給予伏立康唑片（200 mg，bid）抗真菌感染，他克莫司膠囊（0.5 mg，bid）抗排異及祛痰止咳藥物等對癥治療。入院第3天患者體溫正常，咳嗽減輕，監測FK506血藥濃度升高到17.4 ng·mL-1，臨床藥師建議將他克莫司膠囊給藥劑量減至0.25 mg。入院第7天及第10天復查FK506血藥濃度分別是14.3 ng·mL-1及12.4 ng·mL-1，復查腎功能：BUN 7.5 mmol·L-1，CR 98 μmol·L-1。第14天將他克莫司給藥劑量繼續減量至0.125 mg，第16天及第21天復查FK506血藥濃度分別為10.3 ng·mL-1和9.0 ng·mL-1，血常規：WBC 8.25×109·L-1，NEU 6.50×109·L-1，RBC 3.55×1012·L-1；腎功能：BUN 6.6 mmol·L-1，CR 85 μmol·L-1。胸部CT平掃示：病灶較前有所吸收，但吸收不完全。患者無發熱，咳嗽癥狀好轉出院。出院后患者繼續服用伏立康唑片（200 mg，bid）及他克莫司膠囊（0.125 mg，bid），臨床藥師建議其出院后一周復查FK506血藥濃度，若濃度在5 ~ 8 μg·L-1可繼續服用。一個月后復查胸部CT，若病灶完全吸收，可以停用伏立康唑，停藥后注意監測FK506血藥濃度，若低于5 μg·L-1，需增加他克莫司的用量，定期監測FK506血藥濃度并復查腎功能。

3 討論

3.1 伏立康唑引起他克莫司血藥濃度升高的原因

肺部感染最常發生在腎移植術后第3 ~ 6個月，特別容易出現在反復發生急性排斥反應后應用多種免疫抑制劑的患者中。感染病原體主要以細菌、真菌、病毒、結核分枝桿菌、肺孢子菌為主，而雙重及混合感染又占有相當比例[2]。治療上應盡早明確病原體，及時給予足量廣譜抗生素。該患者在腎移植術后應用他克莫司免疫抑制劑進行治療，結合其臨床表現及檢查結果，考慮真菌感染的可能性較大，遂給予伏立康唑抗真菌治療。

患者合用伏立康唑2 d后他克莫司的血藥濃度由8.9 ng·mL-1升高到17.4 ng·mL-1，分析他克莫司主要經CYP3A4代謝，同時也是P-糖蛋白（P-gP）的底物，能與50%以上的藥物發生相互作用。伏立康唑是常用的唑類抗真菌藥物，唑類抗真菌藥物通過抑制真菌細胞膜上的CYP3A4酶，從而抑制膜麥角固醇生物合成，損傷真菌細胞膜和改變其通透性起效。但該類藥物抑制CYP3A4酶選擇性不高，對體內CYP3A4活性均有影響，主要表現為對肝內CYP3A4酶活性的抑制。他克莫司主要經肝臟CYP3A4酶代謝，表達于胃腸道上皮細胞的CYP3A4酶可使約50%吸收劑量的他克莫司發生循環前消除，另有10%在肝臟發生脫甲基及羥化作用而產生首過效應消除。因此，唑類抗真菌藥物的使用可以通過抑制肝臟內CYP3A4酶活性，使他克莫司在肝臟內的消除受阻，造成體內藥物蓄積，此為唑類抗真菌藥物與他克莫司藥動學相互作用的分子基礎[3]。故該患者合用伏立康唑與他克莫司導致血藥濃度升高與伏立康唑通過CYP3A4代謝使他克莫司的代謝減慢有關。Chang等[4]研究表明，腎移植術后患者使用伏立康唑會使他克莫司的血藥濃度升高。有學者[5]選取2例正在使用他克莫司治療的肝移植患者進行研究，1例接受伏立康唑治療，另1例給予安慰劑，結果顯示伏立康唑在肝微粒體系抑制他克莫司的代謝，（10.4±4.3） mg·mL-1的伏立康唑可抑制他克莫司的代謝達50%，同時應用伏立康唑和他克莫司可顯著升高肝移植受者的他克莫司血藥濃度（大約10倍）。因此，對于肝移植或腎移植患者，當合用伏立康唑治療時，應密切監測他克莫司血藥濃度，依據血藥濃度調整給藥劑量，以避免不良反應事件的發生。

3.2 他克莫司與伏立康唑合用劑量的調整

腎移植術后患者應定期監測免疫抑制劑的血藥濃度，盡量使其控制在合適的治療范圍。免疫抑制劑血藥濃度偏低，會造成宿主對移植物的排異反應增加，降低移植腎的存活時間；免疫抑制劑的濃度偏高，不僅增加了免疫抑制劑的不良反應，還會導致過度免疫，繼發其他感染。該患者在同時應用他克莫司和伏立康唑第3天，血藥濃度升高了近2倍，并且血肌酐有上升趨勢。美國臨床統計結果顯示，FK506的谷濃度如高于15 μg·L-1，則排斥反應的發生率低于5%，但腎中毒的發生率超過54%，其理想治療窗濃度范圍應為：術后第1個月內為11 ~ 15 μg·L-1，第2 ~ 3個月為8 ~ 11 μg·L-1，第3個月以后為5 ~ 8 μg·L-1。此濃度既能達到滿意的免疫抑制效果，又能減少FK506的毒副作用[6]。該患者為腎移植術后2個月，他克莫司理想治療窗濃度范圍應為8 ~ 11 μg·L-1。因此，臨床藥師建議將他克莫司減量（0.25 mg，bid），此后患者血藥濃度波動在13 ng·mL-1左右，10 d后再次調整他克莫司的劑量，改為0.125 mg，bid，監測患者血藥濃度降至9 ng·mL-1，患者發熱、咳嗽癥狀緩解。

Capone等[7]研究提示，當伏立康唑和他克莫司同時給藥時，他克莫司的劑量可經驗性調整為初始劑量的1/3，此劑量能維持腎移植患者他克莫司正常的血藥濃度。Kawazoe等[8]研究表明，伏立康唑替換氟康唑后，他克莫司的血藥濃度和劑量的比率升高4.5倍，提示使用伏立康唑時，他克莫司的劑量可減少到初始劑量的1/5。

4 小結

該患者為腎移植術后口服他克莫司膠囊（0.5 mg，bid）維持治療2個月后合并肺部感染，懷疑真菌感染，給予伏立康唑片（200 mg，bid），因兩藥有相互作用，臨床藥師密切監測患者FK506血藥濃度，并根據血藥濃度提示臨床調整他克莫司給藥劑量，減為原來劑量的1/4，使其達到腎移植術后第2 ~ 3個月理想治療窗濃度范圍（8 ~ 11 μg·L-1）。

臨床藥師在參與此患者的藥物治療中，密切觀察他克莫司及伏立康唑聯合應用的結果，監測血藥濃度，及時調整藥物劑量，做到個體化用藥指導，既達到良好的治療效果，又避免藥物不良事件的發生。同時也提示臨床藥師在今后工作中應整理易與他克莫司發生相互作用的藥物，為今后這類藥物的聯合應用提供參考。