去勢抵抗性前列腺癌藥物治療的進展與思考

孫忠全

復旦大學附屬華東醫院泌尿外科（上海 200040）

·專家述評·

去勢抵抗性前列腺癌藥物治療的進展與思考

孫忠全

復旦大學附屬華東醫院泌尿外科（上海 200040）

去勢抵抗性前列腺癌（Castrate-Resistant Prostate Cancer, CRPC）治療困難是引起患者疾病特異性死亡的主要原因。2004年以前的數十年CRPC治療進展緩慢，沒有一個藥物和治療方案可以延長CRPC患者的生存期（Overall survival，OS）。2004年一項隨機、多中心Ⅲ期臨床研究——TAX327研究證實，與米托蒽醌聯合潑尼松相比，多西他賽每3周給藥聯合潑尼松方案不僅可以更好的緩解轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者疼痛，提高患者生活質量，而且可以延長患者生存時間[1]，因此，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準多西他賽+潑尼松3周方案用于mCRPC治療，使這一方案成為mCRPC的一線標準治療方案。

2010年以來，CRPC的治療領域發展迅猛，多個藥物在Ⅲ期臨床研究中證實可延長患者生存期，FDA已批準Sipuleucel-T、卡巴他賽、阿比特龍、恩雜魯胺及Alpharadin等應用于mCRPC的治療。因此，自2004年以來，CRPC的治療發生了較大變化，新的作用于不同機制的治療藥物不斷出現，給患者帶來了新的希望，也給醫生帶來了新的挑戰。

CCRRPPCC藥物治療的進展

一、化療藥物

（一）卡巴他賽（Cabazitaxel）

卡巴他賽是新一代半合成的紫杉烷類藥物，臨床前研究顯示對多西他賽耐藥的腫瘤細胞和腫瘤模型均有活性。在一項已經發表的隨機、多中心Ⅲ期臨床研究（TROPIC）中，755例應用多西他賽為基礎化療方案治療期間和治療后出現疾病進展的mCRPC患者按1∶1的比例分為卡巴他賽+潑尼松組（378例）或米托蒽醌+潑尼松組（377例），主要觀察終點是OS，次要觀察終點是無進展生存期（Progressive free survival，PFS）等。經中位12.8個月隨訪，卡巴他賽組中位OS為15.1個月，米托蒽醌組中位OS為12.7個月，使用卡巴他賽治療患者較使用米托蒽醌治療患者的死亡風險降低了30%（HR=0.70，P＜0.0001）；卡巴他賽組中位PFS為2.8月，米托蒽醌組中位PFS為1.4月，仍然是卡巴他賽組占優（HR 0.74, P＜0.0001）。最常見的≥3的毒副作用是中性粒細胞減少，卡巴他賽組較常見（82% vs 58%），發熱性中性粒細胞減少也多見于卡巴他賽組（6% vs 1%），最常見的≥3的非血液學毒性為腹瀉，卡巴他賽組為6%，而米托蒽醌組不到1%；需要特別注意的是，卡巴他賽組有4.9%的患者發生治療相關死亡，這主要是因為骨髓抑制而產生的相關毒性所致[2]。TROPIC研究結果證實，卡巴他賽+潑尼松可以延長應用多西他賽為基礎方案治療期間和治療后出現疾病進展的mCRPC患者的生存期，基于TROPIC研究結果，2010年6月美國FDA批準卡巴他賽用于治療使用多西他賽后疾病進展的mCRPC患者。

二、內分泌治療

CRPC的發生機制非常復雜，雄激素受體信號通路持續激活是CRPC發生、發展的重要機制之一，因此，抑制雄激素受體或雄激素產生過程中的關鍵酶類是CRPC治療選擇之一。

（一）阿比特龍（Abiraterone）

阿比特龍是口服的孕烯醇酮類似物，通過抑制雄激素合成過程中的關鍵酶CYP17，從而進一步降低CRPC組織中雄激素的水平。在Ⅰ-Ⅱ期臨床研究中顯示出較好的療效和安全性[3,4]。在一項Ⅲ期注冊臨床研究（COU-AA-301）中，1195例既往接受過多西他賽治療且病情進展的mCRPC患者按2∶1隨機分為阿比特龍（1000mg/d）+潑尼松組和安慰劑+潑尼松組，主要觀察終點是OS。經中位12.8個月隨訪阿比特龍組患者的OS較安慰劑組明顯提高（14.8月 vs 10.9月，P＜0.001），所有的次要終點如PSA有效率等也是阿比特龍組更佳，鹽皮質激素相關的副作用如：水瀦留、高血壓、低血鉀在治療組更多見[5]。在另一項Ⅲ期臨床研究（COUAA-302）中，1 088例未接受過化療的mCRPC患者按1∶1隨機分為阿比特龍（1 000mg/d）+潑尼松組和安慰劑+潑尼松組，主要觀察終點為影像學無進展生存（radiographic progression-free survival，rPFS）和OS，在中位隨訪22.2月時進行了第二次中期分析，結果發現阿比特龍治療可以延長患者的rPFS（16.5月vs 8.3月，P＜0.001），OS也有延長的趨勢，而次要終點也是阿比特龍組明顯占優[6]。基于COU-AA-302及COU-AA-301研究結果，美國FDA批準阿比特龍+潑尼松用于未經化療的以及使用多西他賽后疾病進展的mCRPC患者。

（二）恩雜魯胺（enzalutamide）

恩雜魯胺是一種新的雄激素受體阻滯劑，通過阻斷雄激素和受體結合、抑制雄激素受體核轉位及抑制共刺激因子的募集來阻斷雄激素受體信號通路[7]。在Ⅰ-Ⅱ期臨床研究中對不論既往是否采用過化療的CRPC患者都顯示出良好的療效和耐受性[8]。AFFIRM研究是一項多國、多中心參與的隨機、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，1199例既往接受過多西他賽治療且病情進展的mCRPC患者按2∶1隨機采用恩雜魯胺（160mg/d，800例）或安慰劑（399例），主要觀察終點是OS。中期分析顯示，經中位14.4個月隨訪，恩雜魯胺可將患者的中位OS提高近5個月（18.4月 vs 13.6月，P＜0.001），所有的次要終點如軟組織轉移灶的有效率（28.9% vs 3.8%，P＜0.001） 等也和主要終點一致，是恩雜魯胺組占優。特別值得注意的是，治療組的不良反應發生率和安慰劑組相似[9]。根據上述結果，獨立的數據檢查委員會（Independent Data Monitoring Committee）建議終止研究、揭盲，安慰劑組患者接受恩雜魯胺治療。FDA也批準恩雜魯胺用于化療后疾病進展的mCRPC患者。

三、免疫治療

（一）Sipuleucel-T

Sipuleucel-T是一種自體疫苗，其制備需抽取患者外周血分離樹突狀細胞，分離的樹突狀細胞在體外用PAP-GM-CSF融合蛋白激活后回輸，產生針對PAP的主動免疫反應，殺傷前列腺癌細胞。一項有安慰劑對照的小樣本Ⅲ期研究顯示用Sipuleucel-T治療有延長CRPC患者OS的趨勢[10]。在此基礎上進行了IMPACT研究（Ⅲ期），512例無癥狀或癥狀輕微的mCRPC患者按2：1隨機分為sipuleucel-T組（341例）和安慰劑組（171例），入組患者無內臟轉移，如既往用過化療需停藥超過3個月。結果顯示Sipuleucel-T組患者中位生存期為25.8個月，安慰劑組為21.7個月（HR=0.78，P=0.03），采用sipuleucel-T治療可使患者的死亡風險降低22%，但不能提高治療有效率和疾病進展時間。Sipuleucel-T治療患者耐受性良好，最常見不良反應是1～2度寒顫、發熱和頭痛[11]。IMPACT研究結果證實免疫治療可延長CRPC患者生存期。因此，2010年美國FDA批準sipuleucel-T用于治療無癥狀或癥狀輕微的mCRPC（mHRPC）患者。

四、骨靶向治療

前列腺癌是最易發生骨轉移的實體腫瘤之一，超過90%的mCRPC患者有骨轉移，骨轉移所致的癥狀和引起的骨相關事件可降低患者生活質量，導致患者正常功能的損失，甚至加速患者死亡。因此，骨微環境是CRPC治療的重要靶點。

（一）地諾單抗（Denosumab）

地諾單抗是抑制RANKL的單克隆抗體，能降低破骨細胞的活性。在一項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究中，1 432例無轉移但有較高骨轉移風險的CRPC患者按1∶1比例分為地諾單抗組（120mg，每4周一次，皮下注射）或安慰劑組，該研究主要終點為無骨轉移生存期或任何原因導致的死亡。結果發現：與接受安慰劑相比，接受地諾單抗治療的患者骨轉移開始的時間延遲了4.2個月（HR：0.85，P=0.028），但患者OS無改善。地諾單抗治療主要的不良反應是下頜骨壞死（5%）和低鈣血癥（2%）[12]。

（二）氯化鐳-223（Radium-223 dichloride）

氯化鐳-223是一種可以發射α粒子的放射性核素。2008年開展的ALSYMPCA（Alpharadin in Symptomatic Prostate Cancer）試驗是一項在mCRPC患者中開展的隨機、雙盲、多國、多中心Ⅲ期臨床研究，921例患者按2∶1的比例隨機分為氯化鐳-223+最佳支持治療和安慰劑+最佳支持治療，主要終點為OS，次要終點包括：發生首次SREs時間、PSA進展時間、患者生活質量及安全性等。2012年更新后分析結果顯示，治療組患者中位生存期為14.9個月，對照組為11.3個月。采用氯化鐳-223治療可將患者死亡風險降低30%（HR：0.7，P＜0.001），并且氯化鐳-223耐受性好，骨髓抑制發生率低[13]。基于上述研究，FDA批準氯化鐳-223用于治療有骨轉移及相關癥狀、但是無內臟轉移的CRPC患者。

CCRRPPCC藥物治療的思考

除上述已獲美國FDA批準或已完成Ⅲ期臨床研究的藥物外，仍有眾多化療藥物、作用于雄激素信號通路藥物、免疫治療藥物、骨靶向藥物及靶向藥物（血管生成抑制劑、mTOR信號通路抑制劑、凋亡誘導藥物、IGF信號通路抑制劑、Met激酶抑制劑等等）在進行Ⅱ期和（或）Ⅲ期臨床研究，這其中一部分藥物在未來也會逐漸進入臨床應用。故目前我們面臨的問題是眾多的藥物中如何正確的選擇和合理的應用。

一、需要預測指標，確定優勢患者

目前在這方面僅有少量研究，Ploussard等對37例mCRPC患者采用多西他賽治療，其中17例Ⅲ型β-微管蛋白表達陽性，20例表達陰性。結果發現Ⅲ型β-微管蛋白表達陰性的患者療效顯著優于表達陽性者（OS：41.6月 vs 13.5月，P = 0.019）[14]。提示Ⅲ型β-微管蛋白是多西他賽療效的預測指標。在另一項觀察研究中，57例有骨轉移的CRPC患者用阿比特龍治療，治療前進行骨髓活檢，發現25例骨髓標本中有腫瘤浸潤。25例中13例細胞核AR強表達且CYP17 表達≥10%，經治療12例有效；另12例無AR或CYP17表達者，僅2例治療有效[15]。

二、需要確定這些治療藥物選擇的最佳順序

對于要確定治療藥物的最佳順序，目前尚缺乏相關的循證醫學證據。

三、需要確定聯合用藥或序貫治療是否優于單藥治療

既往研究證實對初診的前列腺癌采用去勢聯合雄激素受體阻斷劑較單用去勢治療有一定優勢。新的內分泌治療藥物阿比特龍和恩雜魯胺對mCRPC均有較好的治療效果，然而兩者聯合應用是否有更好的效果，對于這方面的相關研究正在進行中。另外，其他藥物聯合應用的臨床研究也在進行中。

四、國內治療現狀和應對策略

雖然在國際上多個治療CRPC的藥物已經或逐漸會進入臨床應用，這些藥物均可延長CRPC患者的OS或無轉移生存期，但是國內目前可延長mCRPC患者OS的治療藥物只有多西他賽，對用多西他賽（75mg/m2）每3周給藥+潑尼松治療進展的患者，無標準的二線治療藥物。

（一）對于未行化療的mCRPC患者根據患者的情況，可以有以下選擇

（1）臨床研究：目前及未來有較多治療CRPC的新藥會在國內開展臨床研究。

（2）多西他賽（75mg/m2）每3周給藥+潑尼松方案。

（3）目前常用的一些二線內分泌治療藥物。

（4）采用最佳支持治療。

（二）對于多西他賽+潑尼松方案治療進展mCRPC患者，根據患者的情況，可以選擇

（1）臨床研究：是首選的治療方法。

（2）多西他賽+潑尼松+雌二醇氮芥方案[16-18]。

（3）多西他賽+潑尼松方案再次應用[19,20]。

（4）米托蒽醌+潑尼松方案。

（5）目前常用的一些二線內分泌治療藥物。

（6）采用最佳支持治療。

總 結

自2004年以來，CRPC治療領域發展迅速，展現了光明的前景，但選擇范圍窄，總體療效改善不多。面對眾多治療藥物如何選擇以獲得更好的療效，減少毒副反應，降低治療費用是一難題。因此，需要進行更多的隨機對照研究獲得更多的高質量的證據及更多的預測指標和預后指標來指導臨床實踐，對患者進行個體化治療，使患者更多獲益。

前列腺腫瘤; 綜述

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2 de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castrationresistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment∶ a randomised open-label trial. Lancet 2010; 376(9747)∶ 1147-1154

3 Attard G, Reid AH, Yap TA, et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confi rms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol 2008; 26(28)∶4563-4571

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（2014-01-10收稿）

R 737.25

ddooii∶10.3969/j.issn.1008-0848.2014.02.001