VEGF與COPD氣道重塑的相關(guān)研究進(jìn)展

王 璐宋 康陳 芳

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 杭州 310053 2浙江省中醫(yī)院

VEGF與COPD氣道重塑的相關(guān)研究進(jìn)展

王 璐1宋 康2陳 芳2

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 杭州 310053 2浙江省中醫(yī)院

慢性阻塞性；肺疾病；受體；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；血小板源性生長(zhǎng)因子；氣道重塑；貝伐單抗

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmo-nary disease，COPD）特征是持續(xù)存在、呈進(jìn)行性發(fā)展的氣流受限[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，種族不同，COPD患病率從0.2%～37%不等，每10萬人口死亡率3～111人不等且呈逐年遞增趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到2020年COPD將上升為全球第三大死亡原因[2]。現(xiàn)就近年來VEGF與COPD氣道重塑的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 COPD氣道重塑的研究

氣道重塑是COPD主要病理特點(diǎn)之一。主要發(fā)生在小氣道（內(nèi)徑＜2mm），表現(xiàn)為杯狀細(xì)胞增多，黏液分泌增加，小氣道上皮重塑，進(jìn)而出現(xiàn)管腔狹窄，氣流受限[3]。但目前COPD氣道重塑機(jī)制尚不明確，多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為與慢性炎癥反復(fù)刺激密切相關(guān)，常見的有蛋白酶-抗蛋白酶失衡機(jī)制、自身免疫機(jī)制及氧化應(yīng)激等[4]。近年來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者又提出新生血管機(jī)制。這種機(jī)制從血管系統(tǒng)特征出發(fā)，認(rèn)為人體氣道的血管系統(tǒng)具有較強(qiáng)的可塑性和延伸性。指出氣道在有毒有害物質(zhì)、感染等各種因素刺激下，會(huì)增加血管壁通透性和體液的滲出，從而引起氣道管壁結(jié)構(gòu)的變化，包括氣道上皮組織化生、基底膜增厚、氣道平滑肌細(xì)胞肥大增生、黏膜下新血管的形成、血管增加以及血管重塑等，進(jìn)一步導(dǎo)致氣管壁增厚、氣道狹窄而氣流受限。因此，新生血管和肺血管重構(gòu)是發(fā)生在慢性氣道疾病過程中，氣道組織結(jié)構(gòu)重塑的一個(gè)突出特點(diǎn)[5]。Zanini等[6]研究表明，血管新生是一個(gè)復(fù)雜的多階段過程，涉及大量生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、趨化因子及酶，其中最重要的是生長(zhǎng)因子，它連同炎癥介質(zhì)通過交感神經(jīng)作用，可釋放如P物質(zhì)、神經(jīng)激肽等神經(jīng)肽使微血管擴(kuò)張、充血，增加其通透性，誘導(dǎo)血漿外滲而形成管腔黏液栓，引起黏膜水腫、支氣管壁增厚，進(jìn)而導(dǎo)致氣流受限甚至氣道高反應(yīng)性。

2 VEGF的研究

國(guó)內(nèi)外研究認(rèn)為，在血管新生和肺血管重構(gòu)進(jìn)程中，許多血管生成促進(jìn)因子參與其中。其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）作為血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor，PDGF）的重要一員，被認(rèn)為是參與血管新生和重構(gòu)的最重要的因子。VEGF基因家族的成員包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、胎盤生長(zhǎng)因子（PlGF）和VEGF-F，它們通過特異性結(jié)合VEGFR-1/Flt-1、VEGFR-2/Flk-1（KDR）和VEGFR-3（FLT-4）這三種不同的酪氨酸激酶受體而發(fā)揮不同的生物學(xué)功能[7]。VEGF主要通過與血管內(nèi)皮上的特異性受體結(jié)合，來完成促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、增加微血管通透性、誘導(dǎo)血管生成等多種功能，同時(shí)VEGF能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、移位及血管滲漏，參與慢性炎癥和血管生成，從而在COPD等氣道重塑、氣道高反應(yīng)性疾病中起重要作用[8]。

3 VEGF水平和COPD發(fā)病的研究

實(shí)驗(yàn)證實(shí)，VEGF和COPD發(fā)病之間確實(shí)存在著千絲萬縷的關(guān)聯(lián)，且與發(fā)病程度成正相關(guān)。Kiers-zniewska-Stepień等[9]采用ELISA觀察COPD患者血清中VEGF濃度，發(fā)現(xiàn)輕度患者血清中VEGF濃度增高；而重度患者血清中SVEGF R1顯著增加。Siafakas等[10]對(duì)比正常人，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期缺氧的COPD患者，急性發(fā)作時(shí)血清VEGF水平顯著增高，并指出VEGF可能會(huì)增加組織灌注和改善氧合來促進(jìn)血管生成，進(jìn)而影響氣道重塑。Kristan等[11]通過分析28例COPD患者的誘導(dǎo)痰標(biāo)本，比較緩解期和急性發(fā)作期患者痰標(biāo)本中的VEGF的濃度，觀察發(fā)現(xiàn)急性期吸煙患者較緩解期患者痰標(biāo)本中的VEGF水平顯著升高，且VEGF和FEV1之間呈顯著負(fù)相關(guān)。此外還有文獻(xiàn)表明，COPD所致的缺氧和IL-1α、IL-6等細(xì)胞因子能促進(jìn)VEGF的表達(dá)，而IL-10、IL-13則下調(diào)其表達(dá)[12]。另外COPD疾病本身亦可導(dǎo)致病理性VEGF變化。

近年發(fā)現(xiàn)在COPD早期已經(jīng)開始肺血管重構(gòu)[13]。在GOLD 0期的COPD患者中，吸煙人群的氣道活檢標(biāo)本顯示，即便在無癥狀的慢阻肺患者，就已經(jīng)存在氣道黏膜血管增多，VEGF在上皮細(xì)胞和血管上皮細(xì)胞表達(dá)增多的現(xiàn)象[14]。Soltani等[15]也發(fā)現(xiàn)，無COPD的吸煙患者中，就存在網(wǎng)狀基底膜的破損，氣道上皮細(xì)胞反復(fù)損傷及VEGF的高表達(dá)的情況。所以在COPD早期就需要關(guān)注新生血管形成和肺血管重構(gòu)現(xiàn)象，重視其對(duì)COPD氣道重塑的影響。

4 VEGF促氣道重塑的機(jī)制研究

據(jù)研究，存在于肺間質(zhì)內(nèi)的成纖維細(xì)胞和PDGF是調(diào)制肺微血管系統(tǒng)的主要物質(zhì)[16]。其中PDGF是一個(gè)強(qiáng)有力的有絲分裂原，它及其受體主要為間質(zhì)起源的細(xì)胞，包括成纖維細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）的增殖、遷移和細(xì)胞外基質(zhì)的合成發(fā)揮作用，來進(jìn)行組織重塑和致纖維化[17]。而成纖維細(xì)胞作為終末分化細(xì)胞，亦可通過生產(chǎn)和降解細(xì)胞外基質(zhì)，對(duì)不同程度的細(xì)胞變性、壞死、組織缺損以及修復(fù)有十分重要的作用。

目前已在這兩者的信號(hào)通路方面有了較多的研究。Mukherjee等[18]通過研究表明，雖然目前對(duì)于成纖維細(xì)胞增殖的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)機(jī)制尚不完全清楚，除了存在復(fù)雜的磷酸化驅(qū)動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，PDGF還具有類似Ca2+的信號(hào)功能，通過作用于IP3受體通路，誘導(dǎo)Ca2+釋放，觸發(fā)Ca2+波來提高fibronectin1和膠原蛋白A1的基因表達(dá)，促進(jìn)人體肺成纖維細(xì)胞的增殖。Crestani等[19]在研究特發(fā)性肺纖維化信號(hào)通路時(shí)發(fā)現(xiàn)，PDGF能通過NOX4和活性氧依賴SMAD2/3的磷酸化誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞增殖、分化、遷移及細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生。Nakanishi等[16]認(rèn)為，人體通過前列腺素E2PGE2）作用于前列腺素（E-EP）受體及激活PKA等多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)人肺成纖維細(xì)胞增殖和VEGF的釋放。

因此，作為PDGF家族一員，VEGF主要也是通過血管內(nèi)皮成纖維細(xì)胞增殖和基質(zhì)分泌增加，來參與血管新生，促進(jìn)氣道重塑。Thomas等[20]提出VEGF通過結(jié)合VEGFR能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化，誘導(dǎo)血管滲漏和提高滲透性，進(jìn)一步導(dǎo)致血管新生、氣道重塑。amarghandian等[21]證實(shí)VEGF和VEGFR系統(tǒng)不僅能促進(jìn)血管生成，而且能調(diào)節(jié)血管通透性，維持成人正常肺泡結(jié)構(gòu)、抗損傷及組織修復(fù)。VEGF通過與特異性受體相結(jié)合，誘導(dǎo)BCL-2和A1這兩種蛋白的表達(dá)來促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、移位，增加毛細(xì)血管通透性，使血漿蛋白外滲，促進(jìn)新血管形成，引起氣道重塑。Lee等[22]認(rèn)為VEGF作為透氣性好、重塑性高的物質(zhì)，極容易誘導(dǎo)過敏性炎癥，刺激血管充血、水腫，使黏液分泌增加，上皮下纖維化，樹突狀細(xì)胞活化，從而導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性。另一方面，也可廢除VEGF信號(hào)來活化RLH，促進(jìn)氣道重塑、狹窄，加重氣道高反應(yīng)性疾病。

5 抗VEGF或?qū)⒊蔀橹委烠OPD的另一手段

研究認(rèn)為，抗炎治療能有效阻斷VEGF，通過減少血管面積和生長(zhǎng)因子表達(dá)來減緩COPD氣管重塑，比如吸入激素，服用白三烯調(diào)節(jié)劑、非甾體類抗炎藥等[23]。隨著血管新生機(jī)制的興起，諸多學(xué)者把目光投向了抗血管新生藥物的研究。Zanini等[24]觀察發(fā)現(xiàn)COPD患者的氣道壁血管要明顯多于正常人，雖然無法明確解釋微血管變化的機(jī)制，但可以肯定這與促血管生成因子存在著密切的關(guān)聯(lián)，那么從理論上來說這些因子的特異性拮抗劑應(yīng)該能控制慢性氣道炎癥和延緩COPD氣道重塑。Meyer等[25]亦認(rèn)為，VEGF是肺血管重塑、血管生成增加的主要原因，因此VEGF受體阻滯劑對(duì)于控制血管重塑應(yīng)該是有用的。其中Yuksel等[26]研究表明抗VEGF治療能明顯降低基底膜厚度、杯狀細(xì)胞及肥大細(xì)胞數(shù)目，能有效抗平滑肌肥大及上皮下纖維化。目前臨床上常用的抗血管新生藥物如貝伐單抗（Bevacizumab），是一種重組人源化的抗VEGF單克隆抗體，可通過封閉VEGF，阻斷其與VEGFR結(jié)合而抗血管生成[27]。此藥目前已用于非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性大腸癌、乳腺癌和腎癌治療[28-29]，而在COPD中的應(yīng)用有待于進(jìn)一步的研究。

6 小 結(jié)

綜上所述，VEGF的表達(dá)與COPD氣道重塑密切相關(guān)，并且可能直接影響到COPD患者治療的效果和預(yù)后。因此，學(xué)者們需進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)VEGF及抗血管新生藥物的研究來更深入了解COPD發(fā)病機(jī)制及開拓其治療思路。也許通過使用抗血管新生藥物來干預(yù)氣道重塑過程中新生血管的形成，使其成為COPD治療中的新靶向分子，可為COPD患者帶來新的希望。

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2013-11-11

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生優(yōu)秀青年科技人才專項(xiàng)基金（No.2013KYA140）

陳芳，E-mail：funchen@163.com