氨磷汀聯(lián)合地塞米松治療復發(fā)難治性ITP臨床觀察

蔣玉霞 胡通林 尹利明 高瑞蘭 浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院血液病研究所 杭州 310006

氨磷汀聯(lián)合地塞米松治療復發(fā)難治性ITP臨床觀察

蔣玉霞 胡通林 尹利明 高瑞蘭 浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院血液病研究所 杭州 310006

難治性；原發(fā)免疫性血小板減少癥；氨磷汀；地塞米松

原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP），既往亦稱特發(fā)性血小板減少性紫癜，是以血小板免疫性破壞伴巨核細胞成熟障礙導致外周血小板減少的出血性疾病。糖皮質(zhì)激素是公認的ITP治療首選藥物，而脾切除則是對激素治療失敗患者的第一選擇，但往往難以被患者接受。目前對于糖皮質(zhì)激素治療無效或切脾無效的ITP患者的治療仍相當困難，存在緩解率低、療效難以維持、不良反應(yīng)明顯以及價格昂貴不能有效地廣泛應(yīng)用等問題。近年研究表明，氨磷汀（Amifostine，AMF）為一種細胞保護劑，治療ITP有效且安全[1-2]。筆者應(yīng)用氨磷汀聯(lián)合地塞米松（Dexamethasone，DXM）治療復發(fā)難治性ITP 29例，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

29例中男14例，女15例，病程9～105個月；年齡29～53歲，中位年齡41歲。29例患者均符合ITP診斷標準且均滿足以下3個條件[3-5]：①脾切除后無效或復發(fā)；②仍需治療以降低出血危險；③排除其他原因引起的血小板減少癥，確診為ITP。治療前情況：29例患者均曾予潑尼松1.0mg/（kg·d），治療超過3個月，及大劑量DXM 40mg/d，1天1次，治療連續(xù)4天。其中16例已行脾切除術(shù)，21例曾予大劑量靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）400mg/（kg·d），治療4～5天；11例曾予長春新堿治療，包括7例脾切除患者；4例曾予硫唑嘌呤治療；6例曾予達那唑治療，包括3例脾切除；6例曾予長春新堿治療。患者治療前血小板（2～25）×109/L，平均（10.59±5.295）×109/L。患者均有不同程度的出血表現(xiàn)，以皮膚瘀點、瘀斑表現(xiàn)為主，少數(shù)有鼻腔出血、齒齦出血或消化道出血，部分女性表現(xiàn)為月經(jīng)過多。入組前3個月內(nèi)未接受過化療、抗凝劑或其他可能影響血小板計數(shù)的治療；無活動型乙型病毒性肝炎。

2 治療方法

AMF 0.4g/d，靜脈滴注；DXM 10mg/d，靜脈滴注，連續(xù)5天為1個周期，每2個周期之間休息2天，連續(xù)4個周期為1個療程。用法嚴格按照藥品說明書進行。入組患者進行對癥支持治療，不伴隨使用化療藥、抗凝藥、激素沖擊療法。

觀察指標：治療前后每周檢測血常規(guī)至少2次。治療前及治療4周后復查骨髓象及病理檢查。觀察患者出血改善情況。

安全監(jiān)測：治療前后每周檢測肝腎功能至少2次及藥物不良反應(yīng)，如低血壓、低血鈣抽搐，過敏反應(yīng)和心律失常等。

3 治療結(jié)果

3.1療效標準 參考ITP國際工作組專家共識[3-5]：①完全有效（CR）：PLT≥100×109/L，無出血癥狀。②有效（R）：PLT（50～100）×109/L，并且比基礎(chǔ)血小板數(shù)增加2倍以上，無出血癥狀。③無效（NR）：PLT＜50× 109/L或血小板計數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍或有出血癥狀。總有效率=完全有效率+有效率。④復發(fā)：有下列情況之一者為復發(fā)：CR后，PLT＜100×109/L或有出血；PR后，PLT＜50×109/L或PLT增加不到基礎(chǔ)值的2倍或有出血癥狀。

3.2臨床療效評價 平均治療3個療程。PLT由治療前（10.59±5.295）×109/L，提高到（86.94±46.703）× 109/L（P＜0.05）。CR12例（41.38%），R10例（34.48%），NR 7例（24.14%），總有效率75.86%。有效患者均已止血且再無出血。治療后骨髓象復查顯示有明顯改變：增生活躍至明顯活躍，未見巨核細胞成熟障礙，可見散在成堆血小板及多個裸核巨核細胞。

3.3不良反應(yīng) 治療過程中出現(xiàn)輕微困倦、乏力7例，未發(fā)現(xiàn)胃腸道不適或低血壓、低血鈣抽搐、肝腎功能異常及過敏反應(yīng)、心律失常等癥狀。患者耐受性均良好。

3.4隨 訪 隨訪3～30個月，中位時間18個月，未見復發(fā)病例。

4 討論

ITP是由機體免疫系統(tǒng)功能紊亂引起血小板破壞增加而致數(shù)目減少的自身免疫性出血性疾病。近年研究發(fā)現(xiàn)，ITP是一種異質(zhì)性疾病，其發(fā)病機制既包括體液免疫的紊亂，也包括細胞免疫的失調(diào)。但糖皮質(zhì)激素仍然是ITP的首選治療藥物。但臨床上至少存在20%～30%的患者對激素治療及脾切除療效不甚理想或復發(fā)，即為難治性ITP。隨著針對ITP發(fā)病機制的新藥物出現(xiàn)，其治療也有了更多新選擇。例如促血小板生成素（TPO）、干擾素A、幽門螺旋桿菌、脂質(zhì)體阿霉素、外周血造血干細胞移植等治療，但療效均不甚理想；也有報道利昔妥單抗治療ITP可獲得長期持續(xù)緩解，但起效慢，費用昂貴，只有30%～40%的患者治療效果非常好，而有些患者卻完全無效，因而不能普及。因此，尋找安全、有效、且經(jīng)濟實用低毒、高效的藥物勢在必行。

氨磷汀是磷酸化的氨基硫醇，除具有抗氧化和損傷的保護屬性，還具有促進造血祖細胞的生存和生長的影響作用[6]。作為一種廣譜細胞保護劑，逐漸開始應(yīng)用于血液病領(lǐng)域。體外研究氨磷汀對造血祖細胞生長的刺激作用已獲得肯定[7]。Vianelli等[8]應(yīng)用氨磷汀對抗骨髓增生異常綜合征的無效造血，發(fā)現(xiàn)有1/3患者的血小板有提升。2006年范輝等[1]首次報道應(yīng)用氨磷汀治療3例患者獲得痊愈，國內(nèi)小部分醫(yī)師亦相繼應(yīng)用，獲得良好療效[1，9-10]。基礎(chǔ)試驗及臨床病例觀察該藥物安全性較高，患者在應(yīng)用氨磷汀升高血小板后，大多不需要進行其他藥物維持治療[1，9-11]。另有研究[13]發(fā)現(xiàn)，氨磷汀還可以刺激小鼠正常淋巴細胞增殖，從而有利于機體正常免疫功能的恢復。氨磷汀不僅可以保護紅系、粒系及巨核系細胞，同樣也可以保護淋巴系細胞[13]，還可以促進血小板生成素誘導的臍血及胎盤血CD34+細胞向巨核細胞系分化[14]。AMF治療ITP的機制可能包括抑制免疫破壞和促進巨核細胞分化保護血小板免受自身抗體破壞及氨磷汀本身有活化促血小板生成素（TPO）信號傳導通路促進巨核細胞分化釋放血小板入血的作用[15]。因此，根據(jù)其藥物特性及ITP的可能發(fā)病機制，我們應(yīng)用AMF聯(lián)合DXM治療ITP，骨髓改善明顯，且不需要進行其它維持治療，至今病程最長者已隨訪30個月，未復發(fā)。提示氨磷汀可以作為激素治療無效或耐藥的ITP患者的一種治療新選擇。但其作用機制、最佳用藥方案、長期療效及不良反應(yīng)還有待大量病例反復觀察驗證。

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2013-07-23

高瑞蘭，E-mail：zphtcmcn@mail.hz.zj.cn