激素替代治療與絕經后骨質疏松癥

宋志琴，胡 平

激素替代治療與絕經后骨質疏松癥

宋志琴，胡 平

絕經后骨質疏松癥主要是由于卵巢功能的減退或衰竭、雌激素水平下降而導致破骨細胞的骨吸收大于成骨細胞的骨形成，以進行性骨丟失、骨小梁退行性病變、骨質疏松、骨脆性增加和骨折風險增加為臨床特征的全身性疾病，具有發病率隨絕經年限延長而增高的特點。臨床中相當數量的絕經后女性并不重視骨質疏松的嚴重性，從而延誤了預防和治療的最佳時機，增加了骨質疏松癥治療的復雜性。激素替代治療是預防和治療絕經后女性骨質疏松的有效方法之一，尤其是對于預防過早絕經婦女的骨質丟失已成為一線的治療手段，且具有成本低、安全性高的優點。激素替代治療不僅可增加患者的骨密度、減緩骨丟失，而且還可使血清降鈣素、堿性磷酸酶骨質破壞的標志物較基礎水平明顯下降，起到預防和治療絕經后婦女骨質疏松和骨折的作用。本文就絕經后婦女骨質的改變進行綜述。

絕經后女性；骨質疏松；骨密度

絕經后骨質疏松癥屬于多病因疾病，是中年女性常見的疾病之一。隨著年齡的增加，體力活動的減少、鈣的攝取不足及吸收降低、維生素轉化下降等原因，均可使骨鈣極易被吸收和移出［1］，從而導致骨質疏松及骨折的風險增加。據統計，2009年我國50歲以上人群中，骨質疏松女性患病率為30.8%，患病人數為5 410萬［2］。絕經后骨質疏松癥是由于絕經后卵巢功能低下、雌激素水平降低，骨偶聯過程失調，破骨細胞的骨吸收大于成骨細胞的骨形成作用所導致的進行性骨量減少、骨強度降低，導致骨骼脆性增加、骨質疏松及易發生骨折為臨床特征的一種高轉換型骨質疏松癥［3］，發病高峰年齡為50～70歲。由于卵巢功能衰竭而引起的雌激素水平下降，使絕經后女性成為骨質疏松癥的高發人群。

1 絕經后女性骨代謝的改變

基于雌激素對骨代謝影響的機制，不難理解絕經后骨質疏松是由于雌激素水平低下促進了骨丟失增加所致。絕經使骨丟失加快是由于破骨細胞的活性增強，出現了骨吸收大于骨形成的骨重建負平衡。當骨重建單位進行負平衡活動時，激活的骨重建單位數就越多，骨轉換就越強，從而導致骨丟失越多，這也正好揭示了絕經后骨質疏松的病理特點，因此絕經后婦女的骨質疏松又稱為高轉換型骨質疏松。這一特點不僅可通過骨組織計量學研究觀察到，也可以通過一些骨代謝生化指標的變化來證實這種負平衡的代謝狀態，即破骨和成骨的指標均升高，但前者的升高更明顯。

絕經后婦女的骨質疏松主要指發生在絕經10年內的骨丟失，特別是絕經后最初的3～5年是骨量快速丟失期。從進入絕經過渡期開始，骨吸收就開始相對明顯增強，骨丟失加快，且低雌激素水平對松質骨骨量的負面影響要大于對皮質骨骨量的影響。

從圍絕經期開始，隨著年齡的不斷增加，與絕經有關的骨丟失持續10年左右，故相比之下，女性的骨量丟失要比男性多15%～20%，女性一生約丟失松質骨50%，男性為30%，因此婦女較男性更早更多地發生骨質疏松癥［4］。出于其重要的臨床意義，絕經后女性的骨質疏松癥已成為原發性骨質疏松癥中的單獨一類，也是在骨質疏松癥的研究史中較早、較廣泛地受到重視的一類。

絕經后婦女的骨質因雌激素水平的下降，使得甲狀旁腺激素活性增強，從而使破骨細胞活躍，骨吸收增加，骨轉換加快，導致骨量的快速丟失，造成骨小梁變細、骨皮質結構破壞并漸進性變薄、骨強度下降等改變。因此，雌激素缺乏是絕經后女性骨質疏松的主要病理基礎。

2 骨代謝的標志物

骨代謝的標志物分為骨形成標志物和骨吸收標志物，骨形成標志物包括血清骨鈣素、血清骨堿性磷酸酶、血清Ⅰ型原膠原N-端前肽、血清Ⅰ型原膠原C-端前肽。骨吸收標志物為尿吡啶啉、尿脫氧吡啶啉、血清Ⅰ型膠原交聯C-末端肽、血清Ⅰ型膠原交聯N-末端肽、尿Ⅰ型膠原交聯C-末端肽、尿Ⅰ型膠原交聯N-末端肽、血清抗酒石酸酸性磷酸酶-5b。

其中，血清Ⅰ型原膠原N-端前肽、血清Ⅰ型原膠原C-端前肽是國際骨質疏松委員會推薦的測定骨質疏松癥敏感性較好的骨代謝指標。正常骨組織中90%的膠原都是Ⅰ型膠原，它由Ⅰ型原膠原解鏈產生，1條原膠原蛋白鏈產生1條膠原纖維蛋白。Ⅰ型原膠原N-端前肽是解鏈后的氨基酸殘端，它的數量可以代表骨膠原形成的活躍程度。絕經后骨質疏松的女性，其血清Ⅰ型原膠原N-端前肽和Ⅰ型原膠原C-端前肽水平明顯高于正常女性，表明骨代謝尤其是骨膠原代謝過程活躍，符合絕經后骨質疏松癥骨代謝的特點。

骨膠原代謝與骨代謝密切相關，骨膠原過度降解或合成減少都會引起骨彈性和骨韌性降低、骨鹽丟失依附，最終導致骨質疏松的發生。基質金屬蛋白酶13（matrixmetalloproteinase 13，MMP13）屬于基質金屬蛋白酶家族中膠原酶成員，又稱膠原酶3，主要降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原，解開膠原分子的螺旋結構，從而可進一步被其他酶降解；同時，MMP13可優先降解透明軟骨特征性Ⅱ型膠原。絕經后的婦女由于雌激素缺乏，骨吸收過程加快，一方面Ⅰ型膠原降解速度加快；另一方面Ⅱ型膠原來源數量減少，轉化成Ⅰ型膠原的速度減慢［5］。資料表明，絕經后骨質疏松癥的女性，其血清中的MMP13的表達水平明顯高于正常女性，并且與骨密度和骨代謝指標均有相關性，可能一方面參與降解Ⅰ型膠原，另一方面參與Ⅱ型膠原的降解，Ⅰ型膠原合成減少，導致骨膠原數量減少，表明絕經后骨膠原代謝早期中MMP13可能起到重要作用［6］。

以骨形成的標志物血清骨堿性磷酸酶和骨吸收的標志物血清抗酒石酸酸性磷酸酶-5b是臨床上評價成骨細胞活動狀況及骨形成的良好指標。血清骨堿性磷酸酶是組織特異性堿性磷酸酶，由成骨細胞合成分泌，其含量約占循環血液中總堿性磷酸酶的1／2?？咕剖崴嵝粤姿崦?5b在破骨細胞進行骨吸收的過程中起著重要的作用，但其機制尚不清楚，檢測血液中的抗酒石酸酸性磷酸酶-5b水平能較好地反映破骨細胞活性和骨吸收的狀況。

3 臨床表現

疼痛、脊柱變形和發生脆性骨折是骨質疏松癥最典型的臨床表現，但許多骨質疏松癥的患者早期常無明顯的自覺癥狀，往往在骨折發生后經X線或骨密度檢查才發現已有骨質疏松的改變［7］。其主要臨床表現有3種。

3.1 疼痛 患者可有腰背酸痛或周身酸痛，負荷增加時疼痛加重或活動受限，嚴重時翻身、起坐及行走有困難。

3.2 脊柱變形 骨質疏松嚴重者可有身高變矮和駝背；椎體壓縮性骨折將會導致胸廓畸形、腹部受壓，影響心肺功能等；身高較年輕時明顯變矮。

3.3 骨折 輕度外傷或日?；顒雍蟀l生骨折為脆性骨折。發生脆性骨折的常見部位為胸、腰椎，髖部，橈、尺骨遠端和肱骨近端等，其他部位亦可發生骨折。發生過1次脆性骨折后，再次發生骨折的風險明顯增加。

4 雌激素對骨代謝的影響

雌激素有明確抑制骨轉換、阻止骨丟失的作用，是有效的抗骨吸收藥物。臨床研究已充分證明雌激素或雌孕激素治療能維持并提高骨密度、降低骨質疏松性骨折的發生危險，是防治絕經后骨質疏松的有效措施［8-11］。所以，國際絕經學會的推薦中指出，對于60歲以下的絕經婦女激素治療是防治骨質疏松的一線選擇［12］。雌激素對骨代謝的調節和骨保護作用的相關過程非常復雜，包括促進前破骨細胞的凋亡、抑制破骨細胞活性、通過成骨細胞刺激膠原的合成、促進胃腸對鈣的吸收、調節甲狀旁腺激素的分泌、改善中樞神經系統的功能等，從而起到增加流經骨骼的血流及降低摔倒傾向的作用。

5 療效判斷

將骨痛嚴重程度分為4級，即3級：無法忍受或無法活動；2級：可忍受或尚能活動；1級：有不適感；0級：無疼痛［13］。

6 療效判斷標準

①明顯改善：6級骨痛癥狀（自發性痛、起坐痛、翻身痛、前后屈痛、步行痛、睡眠時痛醒）進步2級，2項體征（椎體叩痛、椎體壓痛）消失；②改善：上述8項癥狀和體征中70%的指標進步1級；③輕度改善：20%～65%的指標和體征進步1級；④無改善：用藥前后無變化或癥狀和體征指標改善＜20%［14］。

7 激素治療與絕經后骨質疏松癥

雌激素缺乏是引起絕經后婦女骨質疏松癥的重要原因。人類骨骼中存在雌激素和甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）受體。雌激素可降低骨骼對PTH的敏感性及增加對降鈣素的敏感性，同時可調節羥脯氨酸的代謝，抑制骨吸收，促進骨膠原和骨生成。PTH主要的作用是維持血鈣平衡，而血鈣濃度反過來又可以調節PTH的分泌。它有Ⅰ型和Ⅱ型2種受體。PTH-Ⅰ受體主要分布于骨骼及腎臟組織，為經典的PTH受體，屬于G蛋白偶聯受體超家族的成員，它與G蛋白偶聯，通過調節腺苷酸環化酶-環磷酸腺苷-蛋白激酶A以及磷酸酯酶C-胞漿鈣離子-蛋白激酶C信號傳導通路，以達到調節成骨細胞的作用［14］。PTH-Ⅱ在腦、胰腺組織中有表達，可使cAMP含量升高，也可以激活促分裂素原活化蛋白激酶、磷脂酶A及C的通路。另外，PTH也可以通過調解骨生長因子（如胰島素樣因子-1）和生長因子抑制劑來間接地調節骨的生長，如PTH可以通過誘導胰島素樣因子-1與成骨細胞結合達到促骨形成的作用［15-16］。

絕經后婦女的骨量和骨密度快速降低與絕經年齡無關，絕經前婦女的股骨頸和股骨三角骨密度（Ward′s區骨密度）明顯低于年輕婦女。絕經后婦女受高骨轉換率的影響，髖骨骨密度明顯低于絕經前婦女。

絕經后婦女血清雌酮、雌二醇、雄激素和雄激素／皮質醇比值降低，骨丟失率明顯增加。血清雌二醇≤5 pg／mL時，股骨頸和脊柱壓縮性骨折發生率將增加2.5倍。血清性激素結合球蛋白水平≥1 μg／mL時，股骨頸和脊柱壓縮性骨質發生率將分別增加6.9倍和7.9倍。雌激素治療可明顯改善絕經后婦女的骨質疏松癥，使其骨折率從50%～70%降至20%，而雄激素或同化類固醇治療的骨折發生率仍為40%；但停用雌激素治療后，骨折率將又升至25%。雌激素治療期間，尿Ca2＋／羥脯氨酸比值下降，輔以孕激素后比值進一步下降，說明雌孕激素聯合治療的重要性［14］。

激素替代治療在防治女性絕經后骨質疏松癥中起著重要的作用：①增加降鈣素及骨骼對降鈣素的敏感性，促進鈣的原位沉積；②增強肝臟的25-羥化酶和腎臟的1α羥化酶的活性，增加血漿的1，25羥基D3和血漿1，25-二羥基D3的濃度；③增加腸道鈣的吸收；④促進羥脯氨酸的代謝和骨膠原的生成，從而使骨重塑和骨礦化；⑤直接抑制骨吸收、骨丟失和破骨的活性；⑥抑制甲狀旁腺激素的分泌，降低骨骼對甲狀旁腺激素的敏感性；⑦減少白介素-1、腫瘤壞死因子、前列腺素E2的生成，抑制其對骨骼的不良作用；⑧修飾維生素D受體和雌激素受體的基因表達，調節中年婦女骨量和骨代謝，明顯降低腕骨和非脊柱骨折率；⑨孕激素治療每個周期應≥12 d，以保護子宮內膜，防止子宮內膜增生過長和癌變。

女性絕經后由于雌激素低下導致骨吸收增加，骨量迅速丟失，因而較男性更易發生骨質疏松，故絕經后婦女是骨質疏松癥的高發人群。激素補充治療能有效阻止骨丟失，維持甚至提高骨密度，降低骨折發生的危險，尤其能明顯降低脊椎骨折的風險。使用激素防治絕經后骨質疏松時，應遵照激素治療的規范，嚴格把握激素替代治療的適應證和禁忌證，并在窗口期開始使用，才能獲益最大、風險最小。

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Hormone replacement therapy for postmenopausal osteoporosis

SONG Zhiqin，HU Ping
（Department of Obstetrics and Gynecology，Navy General Hospital，Beijing 100048，China）

Postmenopausal osteoporosis ismainly due to the loss of ovarian function or failure，decreased estrogen levels caused by broken bone resorption of bone cells than of osteoblasts in bone formation，with progressive bone loss，bone trabecular degenerative diseases，osteoporosis，increased osteopsathyrosis and increased risk of fracture for the clinical features of systemic disease.Numbers of clinical postmenopausalwomen do not attach importance to the severity of osteoporosis，which delay the best time of the prevention and treatment，increase the complexity of the osteoporosis treatment. Hormone replacement therapy for the prevention and treatment of osteoporosis in postmenopausal women is one of effectivemethod，especially for prevention of early postmenopausal bone loss has become a first-line treatment，and has advantages of low cost and high security.Hormone replacement therapy can increase not only in patients with bone mineral density，slow bone loss，but also can make hints of bone destructionmarkers，such as the serum calcitonin and alkaline phosphatase levels decrease obviously，which play a role in prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis and fractures.In this paper，the changes of osteoporosis in postmenopausal women is reviewed.

Postmenopausal women；Osteoporosis；Bonemineral density

R681；R459.1

A

2095-3097（2014）05-0302-04

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.05.011

2014-06-18 本文編輯：徐海琴）

100048北京，海軍總醫院婦產科（宋志琴，胡 平）