心力衰竭藥物治療臨床研究進(jìn)展

蔣承建 郭航遠(yuǎn) 孟立平

●綜 述

心力衰竭藥物治療臨床研究進(jìn)展

蔣承建 郭航遠(yuǎn) 孟立平

心力衰竭（心衰）是目前全球危害人類健康的重要心血管疾病之一，是各種器質(zhì)性心臟病的終末期表現(xiàn)，其發(fā)病率、病死率均較高。現(xiàn)認(rèn)為神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和交感神經(jīng)的過度激活在心衰的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用，致炎性細(xì)胞因子、氧自由基損傷、離子轉(zhuǎn)運異常以及細(xì)胞能量利用障礙等因素參與了心衰的病理生理過程，而腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）的持續(xù)激活奠定了其治療心衰的基礎(chǔ)[1]，針對此靶點的藥物近幾年在基礎(chǔ)研究和臨床研究取得了長足的發(fā)展，代表藥物主要是ACEI、ARBs和β-受體阻滯劑，現(xiàn)對心衰藥物研究最新進(jìn)展做一綜述。

1 ACEI類

CONSENSUS-I[2]試驗最早對ACEI類代表藥物依那普利作出證明能顯著減低心衰的病死率和再次住院率，該試驗觀察253例缺血性或非缺血性心肌病伴發(fā)心衰（NYHA心功能分級Ⅳ級），隨訪6個月后顯示依那普利可以減低心衰患者病死率達(dá)27%。SOLVD[3]試驗是針對無心衰表現(xiàn)的4 228例患者，分為依那普利組和對照組，隨訪3年以上，結(jié)果提示依那普利組在出現(xiàn)心衰癥狀的時間點晚于對照組14個月。SAVE和SOLVD試驗還提示ACEI類藥物還可以延緩無心衰癥狀的患者病程的進(jìn)展和加重。Flather等[4]針對12 763例左室功能不全或有心衰癥狀的患者（SAVE、AIRE、TRACE、SOLVD）給予不同的ACEI類藥物，隨訪1年以上，結(jié)果是治療組在總病死率、再住院率和病死率均明顯下降（均P＜0.01），并且在隨后的4年中依然有效。上述各研究結(jié)果奠定了ACEI類藥物成為治療和預(yù)防慢性心衰的基石和首選藥物，但是ACEI類藥物種類繁多，并因其結(jié)構(gòu)和半衰期的不同，所用藥物的劑量也有所不同，Nanas等[5]對3 164例心衰患者分為ACEI高劑量組和常規(guī)劑量組，研究結(jié)果提示兩組在總病死率、心血管事件病死率、心肌梗死發(fā)生率、心絞痛住院率無顯著差異，但是高劑量組在總病死率+心血管疾病住院率、心血管疾病病死率+心血管疾病住院率、總病死率+總住院率均優(yōu)于常規(guī)劑量組。根據(jù)現(xiàn)有的指南，所有有左室收縮功能障礙的患者都必須長期服用ACEI類藥物緩解癥狀，原則上應(yīng)該小劑量開始，逐漸增加到目標(biāo)劑量或最大耐受量[6-7]。

2 ARBs類

ARBs是一類特異性阻斷血管緊張素Ⅱ（ANGⅡ）1型受體（AT1）的藥物，從而阻斷和改善因AT1過度興奮導(dǎo)致的不良反應(yīng)，像血管收縮、水鈉潴留、促進(jìn)細(xì)胞壞死和凋亡，而ANGⅡ與ANGⅡ2型受體（AT2）結(jié)合卻能產(chǎn)生擴(kuò)張血管和促尿鈉排泄的作用，ARBs對AT1具有高親和力、高專一性、高選擇性，故可以阻斷其與AT1結(jié)合而產(chǎn)生的不良反應(yīng)，但不阻斷其與AT2的結(jié)合，因此，ARBs的有益作用是通過雙重機(jī)制實現(xiàn)。CHARMAdded[8]試驗結(jié)果提示在服用阻滯時同時加服AT1阻滯劑可以增加心衰患者的心排量，減少心肌梗死或心衰的發(fā)病率。Adachi[9]在心肌梗死模型中發(fā)現(xiàn)AT2缺乏后加重心力衰竭和增加早期病死率。CHARM-Alternative[10]入選帶有臨床癥狀心衰患者2 028例，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＞40%，隨機(jī)分入坎地沙坦組和對照組，每天給予32mg，隨訪1年后，坎地沙坦治療使1年病死率比對照組降低37%，主要體現(xiàn)在猝死的風(fēng)險和因心衰癥狀惡化而死亡的概率都得到降低。ARBs與ACEI的臨床作用相似，但具體機(jī)制卻有所不同，所以在患者不能耐受ACEI或ACEI治療不滿意時才考慮ARBs，最近Krum[11]研究結(jié)果認(rèn)為ARBs與ACEI的收益作用大致相似。是否能說明ARBs代替ACEI的作用，還需要大樣本的臨床對比研究，不過目前最新指南還是把有臨床癥狀的心衰患者用ARBs藥物ⅠA類證據(jù)。

3 β受體阻滯劑

人體心肌細(xì)胞有β1、β2、α13種腎上腺素能受體，正常時β1∶β2約為80∶20.β受體與心交感神經(jīng)末梢釋放的去甲腎上腺素（NE）結(jié)合后，通過刺激性G蛋白（Gs）介導(dǎo)，激活腺苷酸環(huán)化酶（Ac），使胞漿中ATP轉(zhuǎn)化為cAMP，繼而激活相應(yīng)蛋白激酶，使細(xì)胞膜鈣離子通道開放，增加心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，達(dá)到正性變時、正性變力及正性傳導(dǎo)效應(yīng)。出現(xiàn)CHF時，β1受體下調(diào)，α1受體上調(diào)，使β1∶β2∶α1約為2∶1∶1，β受體與G蛋白脫耦聯(lián)，β受體蛋白激酶上調(diào)，抑制性G蛋白（Gi）活動增強(qiáng)，以及腺苷酸環(huán)化酶（AC）功能下降劑。Esler等[12]研究發(fā)現(xiàn)心衰患者的血漿中去甲腎上腺素水平濃度高于正常人。現(xiàn)有的一系列實驗證明對不同程度心衰患者應(yīng)用β受體阻滯劑均能從中獲益，MERIT-HF[13]共入選3 991例心衰患者（NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ）發(fā)現(xiàn)美托洛爾組病死率明顯低于安慰組。CIBIS-Ⅱ[14]提出了β受體阻滯劑治療心衰的劑型。COPERNICUS[15]確定了卡維地洛在心衰患者中治療有益作用，降低其病死率，改善運動耐力。最近COLA[16]研究入選1 030例老年心衰患者（年齡＞70），發(fā)現(xiàn)卡維地洛組較對照組心功能得到明顯改善，并沒有出現(xiàn)耐受現(xiàn)象。2009年OPTIMIZE-HF[17]研究共觀察7 154例因心衰住院并且適合于β受體阻滯劑治療的老年患者，目的去觀察老年心衰患者的預(yù)后情況，結(jié)果提示左心室功能不全患者中，接收β受體阻滯劑的患者死亡風(fēng)險降低23%，再次住院率降低11%，死亡和再次住院復(fù)合終點發(fā)生率降低13%。MERIT-HF和SENIORS[4]在不同劑量的美托洛爾和奈必洛爾對心衰患者的預(yù)后沒有形成明顯的差異。CIBIS-Ⅲ[18]第1年應(yīng)用β受體阻滯劑較AECI心衰患者猝死風(fēng)險會有所降低。上述研究提示在標(biāo)準(zhǔn)治療（利尿劑+ACEI）的基礎(chǔ)上，均可考慮加用β受體阻滯劑治療心衰患者。但是并非所有的β受體阻滯劑都能使心衰患者從中獲益[19]。

4 聯(lián)合制劑

上述各藥在心衰患者治療中起著不同的臨床作用，并且循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提示機(jī)制也是有所不同的，所以考慮各種藥的聯(lián)合使用是否會產(chǎn)生協(xié)同作用。Val-HeFT[20]試驗結(jié)果為我們提供了重要的參考依據(jù)，該研究入選5 010例心衰患者，結(jié)果顯示纈沙坦在降低心衰總病死率不優(yōu)于ACEI類藥物，但是兩者合用卻能明顯降低因為各種原因引起的死亡和病殘聯(lián)合終點事件發(fā)生率13%（P=0.009），并明顯改善心功能分級和LVEF。CHARM-Added研究入選2 548例（LVEF≤0.4）并且正在服用ACEI類藥物的心衰患者，坎地沙坦聯(lián)合ACEI和安慰劑聯(lián)合ACEI比較可以明顯降低心血管死亡和因心衰加重而再次住院的聯(lián)合終點事件的發(fā)生率，在收縮性功能不全患者中體現(xiàn)的更為顯著。CORONA研究[21]是一個隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多中心實驗，該研究觀察5 011例患有收縮性心功能不全老年心衰患者，在應(yīng)用ACEI和β受體阻滯劑的基礎(chǔ)上加服瑞舒伐他汀或安慰劑，隨訪5年后結(jié)果提示瑞舒伐他汀組較安慰劑組心血管病住院率得到降低，可以看出聯(lián)合制劑在降低心衰患者的病死率和再次住院率確實存在一定的協(xié)同作用。ACEI療效已被很多試驗肯定，既往研究證實僅ARBs在心衰中的療效不劣于 ACEI。針對 LCZ696的PARAMOUNT[22]研究入選301例左心室收縮功能正常的心衰患者（LVEF≥45%，NT-proBNP＞400pg/ml），隨機(jī)分為纈沙坦組和LCZ696組，隨訪36周，LCZ696組NT-proBNP下降了15%，并且發(fā)現(xiàn)NYHA分級、左房容積及容積指數(shù)得到明顯改善，但是LVEF和左室舒張功能沒有得到明顯的改善。PARADIGMHF研究[23]中納入病例數(shù)超過8 000例，是心衰領(lǐng)域一項大規(guī)模研究。研究旨在明確LCZ696（纈沙坦和AHU377聯(lián)合制劑）在收縮性心衰治療中是否優(yōu)于傳統(tǒng)的ACEI類藥物依那普利。據(jù)了解，此研究結(jié)果為陽性，已提前終止。結(jié)果顯示LCZ696可降低死亡和心血管病住院聯(lián)合終點事件的發(fā)生率，提示其在臨床上有望用于收縮性心衰。但病死率和住院率能降至什么程度、藥物安全性能否被接受，還要期待詳細(xì)結(jié)果。該研究針對收縮性心衰，未來或可嘗試用于舒張性心衰。PARADIGM-HF研究得到了ARBs聯(lián)合腦啡肽酶抑制劑優(yōu)于ACEI的結(jié)果，可能是因為神經(jīng)內(nèi)分泌的抑制帶來了更大心血管益處。但此研究也存在以下問題：第一，研究選取的對照藥物是ACEI類依那普利，未必是最優(yōu)的代表性藥物；第二，此研究是孤立研究，是否能重復(fù)還需要更多試驗驗證；第三，此藥物存在哪些不良反應(yīng)還未知。另外，對于本研究中是否存在無效的亞組等具體問題，還要期待本次ESC年會的具體結(jié)果。針對心衰治療新藥匱乏的現(xiàn)狀，該研究很有可能會被納入指南，并且成為指南更新的一個很重要的依據(jù)，但要取代ACEI則還有很長的路要走。

5 結(jié)語

綜上所述，目前心衰仍是世界性難題，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度的激活加速了心衰患者心室重塑、體液因子過多分泌等病理生理過程。盡管ACEI、ARBs和β受體阻滯劑的應(yīng)用使心衰患者的臨床預(yù)后得到一定的改善，最近的LCZ696的聯(lián)合制劑的研究結(jié)果令人鼓舞，心功能分級、左房容積和容積指數(shù)都得到極大的改善，給心衰的治療帶來了一項新的選擇，但是縱觀各項研究結(jié)果提示心衰患者病死率和致殘率仍然很高。總之，期待更多的新藥的出現(xiàn)和更完善的臨床試驗給心衰患者治療帶來新希望。

[1]Packer M．Beta-blockade in the management of chronic heart failure．Another step in the conceptual evolution of a neurohormonal model of the disease[J]．Eur Heart J,1996,17(Suppl B):21-23．

[2]Kjekshus J,Swedberg K,Snapinn S,et al．Effects of enalapril on long-term mortality in severe congestive heart failure．CONSENSUS Trial Group[J]．AmJCardiol,1992,69(1):103-107．

[3]Denus S,Tardif J C,White M,et al．Quantification of the risk and predictors of hyperkalemia in patients with left ventricular dysfunction:a retrospective analysis of the Studies of Left Ventricular Dysfunction(SOLVD)trials[J]．Am Heart J,2006,152(4):705-712．

[4]Flather M D,Shibata M C,Coats A J,et al．Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure(SENIORS) [J]．Eur Heart J,2005,26(3):215-225．

[5]NanasJ N,Alexopoulos G,Anastasiou-Nana MI,et al．Outcome of patients with congestive heart failure treated with standard versus high doses of enalapril:a multicenter study．High Enalapril Dose StudyGroup[J]．J AmCollCardiol,2000,36(7):2090-2095．

[6]Swedberg K,Cleland J,Dargie H,et al．Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure:executive summary (update 2005)[J]．Rev Esp Cardiol,2005,58(9):1062-1092．

[7]McMurrayJ J,Adamopoulos S,Anker S D,et al．ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure2012:The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology．Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA)of the ESC[J]．EurHeart J,2012,33:1787-1847．

[8]Miller A B,Pin a I L．Understanding heart failure with preserved ejection fraction:clinical importance and future outlook[J]．Congest Heart Fail,2009,15(4):186-192．

[9]Adachi Y,Saito Y,Kishimoto I,et al．Angiotensin II type 2 receptor deficiency exacerbates heart failure and reduces survival after acute myocardial infarction in mice[J]．Circulation,2003,107(19): 2406-2408．

[10]Solomon S D,Wang D,Finn P,et al．Effect of candesartan on cause-specific mortality in heart failure patients:the Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity(CHARM)program[J]．Circulation,2004,110(15):2180-2183．

[11]Krum H,Teerlink J R．Medical therapy for chronic heart failure[J]．Lancet,2011,378(9792):713-721．

[12]Esler M D,Thompso J M,Kaye D M,et al．Effects of aging on the responsiveness of the human cardiac sympathetic nerves to stressors[J]．Circulation,1995,91(18):351-358．

[13]Ghali J K,Wikstrand J,Van Veldhuisen D J,el at．The influence of renal function on clinical outcome and response to beta-blockade in systolic heart failure:insights from Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Chronic HF(MERIT-HF)[J]．J Card Fail,2009,15(4):310-318．

[14]Wikstrand J,Wedel H,Castagno D,et al．The large-scale placebo-controlled beta-blocker studies in systolic heart failure revisited:results from CIBIS-II,COPERNICUS and SENIORS-SHF comparedwithstratifiedsubsetsfromMERIT-HF[J]．JInternMed, 2014,275(2):134-143．

[15]Krum H,Mohacsi P,KatusHA,et al．Are beta-blockersneeded in patients receiving spironolactone for severe chronic heart failure?An analysis of the COPERNICUS study[J]．Am Heart J, 2006,151(1):55-61．

[16]Macdonald P S,Hill J,Krum H,et al．The impact of baseline HR and BP on the tolerability of carvedilol in the elderly:the COLA (Carvedilol Open Label Assessment)II Study[J]．Am J Cardiovasc Drugs,2006,6(6):401-405．

[17]Flaherty J D,Rossi J S,Fonarow G C,et al．Influence of coronary angiography on the utilization of therapies in patients with acute heart failure syndromes:findings fromOrganized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure(OPTIMIZE-HF)[J]．Am Heart J,2009,157(6):1018-1025．

[18]Willenheimer R,van Veldhuisen D J,Silke B,et al．Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril,as compared with the opposite sequence:results of the randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study(CIBIS)III[J]．Circulation,2005,112(16): 2426-2435．

[19]Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial Investigators．A trial of the beta-blocker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure[J]．N Engl JMed,2001,344(22):1659-1667．

[20]Granger C B,McMurray J J,Yusuf S,et al．Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors:theCHARM-Alternativetrial[J]．Lancet,2003,362(9386): 772-776．

[21]Rogers J K,Jhund P S,Perez A C,et al．Effect of rosuvastatin on repeat heart failure hospitalizations:the CORONA Trial(Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure)[J]．JACC Heart Fail,2014,2(3):289-297．

[22]Solomon S D,Zile M,Pieske B,et al．The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction:a phase 2 double-blind randomised controlled trial[J]．Lancet,2012,380(9851):1387-1395．

[23]McMurray J J,Packer M,Desai A S,et al．Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure[J]．N Engl J Med,2014, 371(11):993-1004．

2014-09-08）

（本文編輯：田云鵬）

浙江省自然科學(xué)基金項目（LY14H020002）

312000 紹興，浙江大學(xué)紹興醫(yī)院，紹興市人民醫(yī)院心內(nèi)科（蔣承建、郭航遠(yuǎn)、孟立平）

郭航遠(yuǎn)，E-mail：ghangyuan@hotmail.com