糖尿病性白內障發病機制及治療研究進展

袁 媛，邱 霞

糖尿病性白內障發病機制及治療研究進展

袁 媛，邱 霞

糖尿病性白內障是一類重要的代謝型白內障，系統地了解糖尿病性白內障的發病機制和治療方法對新藥的開發和防治糖尿病性白內障具有非常重要的意義。

糖尿病性白內障；發病機制；治療

糖尿病性白內障是由于體內胰島素缺乏或因機體內半乳糖激酶的活性降低，使血糖濃度增高，導致眼內房水的滲透壓增高，晶狀體纖維腫脹，進而斷裂或崩解，最終晶體完全混濁［1］。糖尿病性白內障是糖尿病的常見并發癥之一，據統計糖尿病患者中發生糖尿病性白內障的概率為63%，且發病率隨糖尿病病程延長而顯著增加［2］。因此，研究糖尿病性白內障的發病機制和治療方法，對相關危險因素的預防和臨床鑒別診斷以及治療方法的改進具有重要的意義。

1 糖尿病性白內障的發病機制

1.1 糖尿病晶狀體滲透壓改變 維持晶狀體的透明需要晶狀體正常的物質代謝。晶狀體組織處于房水和玻璃體包圍之中，房水和玻璃體含有豐富的葡萄糖，而不富含氧，因此晶狀體內80%葡萄糖通過無氧酵解通路進行代謝，僅很少一部分葡萄糖通過需氧的三羧酸循環代謝，并由己糖激酶催化。葡萄糖和其他糖類通過簡單擴散和易化轉運進入晶狀體，因此房水濃度的變化可明顯影響晶狀體內的葡萄糖的濃度［3］。在高血糖情況下，葡萄糖不受胰島素的調控而進入晶體組織內，使晶體中葡萄糖水平升高，這就導致多元醇通路中的醛糖還原激活，葡萄糖在其作用下生成山梨醇［4］。通常多元醇不能自由透過細胞膜，因此一旦在細胞內形成，若不能被迅速代謝則可能積聚到很高水平，導致細胞內高滲狀態，外界水分滲入，引起晶體纖維水腫。滲透性水腫反過來又影響晶體膜的通透性，結果使正常情況下晶體中較其周圍眼內液體中濃度高的物質如K＋、氨基酸和肌醇流失；而Na＋滲入影響了細胞代謝，進一步加重晶體水腫。隨著蛋白質合成減少，蛋白質分解、裂解及細胞結構的破壞，最后晶體皮質和核渾濁，白內障形成。文獻報道，糖尿病性白內障形成的啟動機制是由醛糖還原酶受體介導的多元醇內在積聚，引起滲透壓力的改變，導致晶狀體纖維膨脹和破裂［5］。1.2 糖尿病晶狀體蛋白的糖基化 蛋白質的糖基化是指機體在無需酶催化的條件下，蛋白質和葡萄糖之間自動發生的緩慢而持久地形成糖基化蛋白的過程。糖化的過程首先是開鏈的葡萄糖的醛基和蛋白質氨基酸上的游離氨基結合生成不穩定的Schif堿和Amadori產物稱為早期糖化產物。Amadori及其降解物與其他游離氨基基團起反應，形成非酶糖化終產物（advanced glycation end products，AGEs）［6］，AGEs的多少決定于葡萄糖的濃度、蛋白質的半衰期以及蛋白質分子中賴氨酸或羥賴氨酸的含量。非酶糖化的廣泛性及AGEs的不可逆性給蛋白質結構和功能造成許多重要影響。故半衰期長的晶體蛋白在糖尿病高血糖情況下，更容易發生非酶糖化反應，導致AGEs堆積，蛋白質變性，糖尿病性白內障形成。

1.3 糖尿病晶狀體的氧化損傷 白內障形成的病理學特點是晶體結構蛋白被氧化，空間結構發生改變，鈦鏈展開，巰基被氧化，晶體結構蛋白交聯、聚合，可溶性蛋白增加，濃度與光散射增強，晶體出現熒光與色素，晶體抗氧化酶與非酶抗氧防御機制下降，核苷酸與環核苷酸代謝紊亂，晶體脂質過氧化初級、次級與終級產物增加。Hashim和Zarina［7］研究發現，糖尿病性白內障患者晶體內脂質過氧化水平明顯高于老年性白內障，兩者晶體內超氧化物歧化酶水平都低于正常，說明糖尿病性白內障與抗氧化酶活性下降有關。糖尿病性白內障確切發病機制尚不完全清楚，一般認為清除自由基能力下降，自由基水平增加，促使晶體蛋白變性，導致白內障形成。而氧化損傷的發生與血糖上升有關，其結果是增加了晶狀體中的自由基。氧化損傷在糖尿病性白內障中的作用已經日益受到重視。Pollreisz和Schmidt-Erfurth［8］實驗研究發現，超氧自由基在糖尿病性白內障患者房水和晶狀體內升高，干擾細胞結構蛋白質和高活性酶的DNA功能，致晶狀體皮質渾濁。近年來開始用轉基因技術探討糖尿病性白內障多元醇通路與氧化損傷的關系，說明氧化損傷與晶狀體抗氧化防御系統的紊亂在糖尿病性白內障發生和進展中起著重要作用，但這種作用對急性糖尿病性白內障的影響較小，對慢性糖尿病性白內障的發展可能至關重要。

2 糖尿病性白內障的治療

2.1 糖尿病性白內障的藥物治療

2.1.1 醛糖還原酶抑制劑 醛糖還原酶是多元醇通路的限速酶，抑制其活性能阻止糖尿病性白內障的發生和發展。醛糖還原酶抑制劑（aldose reductase inhibitors，ARIs）是第一類被系統研究并進行臨床試驗的抗糖尿病性白內障藥物，主要的ARIs有依帕司他、托瑞司他、唑泊司他、GP-1447（一種新的ARIs）、索比尼爾等。臨床試驗證明，托瑞司他效果不明顯，索比尼爾不良反應較大，所以一般應用依帕司他［9］。2.1.2 牛磺酸 牛磺酸是小分子物質，其結構與磷脂分子的極性頭部結構相似，可以通過跨膜轉運調節達到平衡細胞內滲透壓的作用，是一種理想的滲透壓調節劑；也可以通過調節膜磷脂微環境而影響膜受體或蛋白的活性，具有穩定細胞膜的作用，從而還具有抗氧化作用。在晶體中牛磺酸可以由蛋氨酸生物合成或從房水中主動轉運而來，因此晶體中含有大量的牛磺酸。牛磺酸是一種自由氨基酸，無毒、無不良反應。研究表明，補充牛磺酸可減少晶狀體細胞內小分子蛋白質和酶的滲漏，清除氧自由基，減少晶狀體的氧化損傷，即保持晶狀體的透明［10］。牛磺酸有可能成為臨床上防治糖尿病性白內障的一種理想藥物。

2.2 糖尿病性白內障的手術治療 現代白內障手術是指現代囊外白內障摘除聯合人工晶體植入術。其主要包括：①小切口白內障囊外摘除和人工晶體植入術；②超聲乳化白內障吸出和可折疊人工晶體植入術。不合并糖尿病視網膜病變或僅合并非增殖期糖尿病性白內障患者，可選擇超聲乳化聯合折疊人工晶體植入。在設備和技術條件具備且無手術禁忌情況下應優先選擇超聲乳化手術［11］。手術的關鍵是手術前將血糖有效地控制，糖尿病患者白內障手術前理想的血糖控制在3.90～6.11 mmol／L，較好控制在6.12～7.22 mmol／L，一般控制在7.23～8.33 mmol／L，8.34 mmol／L以上為控制不佳。此外，要保持白內障術后效果，術后應定期檢查血糖，調整降糖藥物應用，減少糖尿病視網膜病變的發展。糖尿病性白內障患者施行超生乳化白內障吸出術是安全的，注意術前有效控制血糖，提高手術臨床研究技巧，縮短手術時間，可達滿意效果。梁勇［12］比較了68例（74眼）糖尿病性白內障患者手術前后視力的差異，發現糖尿病性白內障患者術后出現并發癥5眼，占6.8%。說明在控制血糖的前提下，該手術的安全性高，術后并發癥也較少、較輕，是一種良好的根治白內障的方式，值得在臨床中推廣使用。對于糖尿病性白內障，上方切口行超聲乳化聯合人工晶體植入術可以改善角膜知覺，減輕角膜切口神經損傷，提高患者的視覺質量［13］。

總之，糖尿病性白內障的發生與糖尿病密切相關，影響因素繁多。隨著實驗手段和技術的不斷發展，對其發病機制的研究日益深入，對防治糖尿病性白內障藥物的開發也就越具有針對性。白內障超聲乳化吸出及人工晶狀體植入術是切實可行的，不但能提高視力，而且為觀察眼底視網膜病變及進行有效治療提供了機會，從而提高了患者的生活質量。目前，各種有希望抑制糖尿病性白內障發病的措施都具有現實的研究價值。

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Research progress in pathogenesis and treatment of diabetic cataract

YUAN Yuan1，QIU Xia2
（1.Department of Laboratory，Naval Authority Clinic，Beijing 100841，China；2.The No.92196 Military Hospital，Qingdao Shandong 266011，China）

Diabetic cataract is a kind of importantmetabolic cataract.Systematic understanding of the research progress in pathogenesis and treatment of diabetic cataract is beneficial to drug discovery，prevention and treatment of the disease.

Diabetic cataract；Pathogenesis；Treatment

R587.2；R776.1

A

2095-3097（2014）04-0244-03

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.04.014

2014-06-13 本文編輯：徐海琴）

100841北京，海軍機關門診部檢驗科（袁 媛）；266011山東青島，92196部隊醫院（邱 霞）