創傷性脊髓損傷與高壓氧治療

呂 艷，孫雪蓮，麥乃鏗，潘樹義

脊髓損傷(spinal cord injury，SCI)是指由于各種原因(如創傷、感染)造成脊髓神經受損，導致癱瘓等癥狀的嚴重致殘性疾病。隨著交通運輸、工程建筑、運動娛樂等行業的快速發展，創傷性脊髓損傷(traumatic spinal cord injury，TSCI)發病率有不斷升高的趨勢。據統計，全球SCI人數已超過300萬，我國SCI人數已突破百萬[1]。2006年，我國《國家中長期科技和技術發展規劃綱要(2006—2020年)》將SCI研究列為重點支持項目。本文僅就高壓氧(hyperbaric oxygen，HBO)治療TSCI作一綜述。

1 TSCI的流行病學

據流行病學統計，1950—2012年全球TSCI的發病率為8.0～246.0/100萬，患病率為236.0～1 298.0/100萬，并存在地區差異[2]。美國阿拉斯加TSCI發病率為83/100萬，加拿大TSCI發病率為2.3/100萬;美國TSCI患病率為1 800/100萬，印度TSCI患病率為236/100萬[3]。2004—2008年中國天津的發病率為23.7/100萬[4]。TSCI的致傷因素也存在一定的差異，從全球范圍看，首要原因是交通事故，其次為高處墜落、暴力襲擊、運動娛樂傷等[5-6]。也有部分學者認為，首要原因是高處墜落，其次為交通事故、重物砸傷、運動損傷等[7-8]。

2 TSCI的病理機制

實驗室和臨床研究均提示，TSCI的病理機制包括原發性損傷和繼發性損傷2個方面。

2.1 原發性損傷 原發性損傷主要指因為撞擊力或機械力直接造成的組織變形或撕裂。撞擊直接破壞大量神經元軸索，受損軸索從損傷部位向頭尾兩側降解，這個過程稱為“Wallerian變性”。隨后，神經元本身腫脹、核偏移，尼氏體從聚集體轉變成分散的顆粒。

2.2 繼發性損傷 繼發性損傷主要指外力所造成的脊髓水腫、椎管內小血管出血形成血腫、壓縮性骨折以及破碎的椎間盤組織等形成脊髓壓迫所造成的脊髓進一步損害。

相比較于原發性損傷而言，繼發性損傷具有更大的破壞力，而且持續時間更長，可達數月。繼發性損傷的機制復雜，尚不完全清楚。目前得到大多數學者認可的主要有:①脊髓挫傷造成“血-脊髓屏障”破壞，繼而中性粒細胞、單核細胞和T淋巴細胞進入中樞神經系統。中性粒細胞可在4 h內進入損傷部位，產生氧化酶和蛋白水解酶，這些物質對組織修復有利但同時也對周圍組織造成損傷[9]。②炎性損傷。小膠質細胞在繼發性損傷中扮演著重要的雙重角色[10]，且有研究提示小膠質細胞扮演何種角色很可能與其活化狀態有關[11]。小膠質細胞在損傷后很快被激活進入到受損部位，并與進入中樞神經系統的巨噬細胞一起發揮作用。M1型(由γ-干擾素極化)的巨噬細胞釋放白介素(interleukin，IL)-1β、腫瘤壞死因子-α和大量一氧化氮，造成神經元死亡和軸突脫髓鞘;此外，M1型細胞還大量表達硫酸軟骨素蛋白聚糖，直接抑制軸突的再生。M2型(由IL-4、IL-3極化)的巨噬細胞高度表達IL-10和轉化生長因子，發揮抗炎作用。③細胞凋亡和空洞形成。凋亡一般由受損細胞釋放過量興奮性氨基酸(主要是谷氨酸)及一些促凋亡因子誘導，導致少突膠質細胞和神經元進一步丟失，形成空洞[12-13]。④膠質瘢痕的形成。繼發的炎性損傷使得損傷部位周圍的星形膠質細胞活化且大量增殖，形成膠質瘢痕。一方面對中樞神經受損軸突的再生產生直接的物理阻隔，另一方面也釋放多種硫酸軟骨素蛋白聚糖抑制軸突再生;同時，損傷部位的髓鞘碎片分泌多種髓鞘相關抑制分子，包括Nogo跨膜蛋白、髓鞘相關蛋白、少突膠質細胞髓鞘磷脂糖蛋白等，通過信號轉導抑制軸突再生[14]。

3 TSCI的治療現狀

在不同的國家和地區，TSCI的預防和救治水平存在巨大差距。在發達國家如美國、加拿大，有完備的創傷預防中心、專業的創傷急救組織、發達的創傷救治中心、訓練有素的救治人員和統一的醫療指揮系統，對于TSCI嚴重神經系統創傷的救治水平較高。而在大多數發展中國家，尚處于較低的救治水平。

3.1 現場救護 現場救護需注意遵循“CAB”搶救原則，即C(circulation)建立人工循環、A(air way)保持呼吸道通暢、B(breathing)進行人工呼吸，除外危及生命的損傷以及傷處固定、硬板搬運、“軸位”搬動等。

3.2 急診救治 TSCI患者送至急診，即開始急診的救治，包括:再次評估“CAB”及血壓;評估意識、瞳孔大小及反射、Glasgow評分;評估全身狀態，除外危及生命的損傷;查脊柱、脊髓情況;支具制動保護加影像學檢查。

3.3 藥物 藥物主要有糖皮質激素、單唾液酸四已糖神經節苷酯、東莨菪堿、神經營養藥、脫水藥物等。甲潑尼龍是當前治療急性SCI臨床最常用的藥物，目前美國推薦的方法是:傷后8 h內，甲潑尼龍首劑沖擊量為30 mg/kg于15 min內靜脈滴注，間隔45 min，然后以5.4 mg/(kg·h)持續靜脈滴注23 h;大于8 h，不建議用甲潑尼龍[15]。

早期專科治療包括藥物和手術2個方面，其他有早期HBO治療和早期功能鍛煉等。

3.4 手術 手術的治療主要是評估手術的必要性和風險，選擇合適的手術時機和手術方式以恢復脊柱序列、解除壓迫、穩定脊柱。

3.5 早期HBO治療 TSCI作為創傷的一部分，在急性期予以HBO治療由來已久，但尚未形成相應的治療規范或者指南。

3.6 功能鍛煉和并發癥的防治 包括呼吸功能、肢體功能、大小便功能的鍛煉。并發癥是SCI患者死亡的主要原因，防治包括肺部感染、泌尿系感染及褥瘡等。

3.7 后期脊髓修復和功能恢復 近年來，為改善TSCI患者的生活質量，世界各國的醫學工作者們在脊髓修復及功能恢復方面進行了大量的探索性工作，主要有細胞移植、基因治療、組織工程和功能重建等研究[16-19]。

4 TSCI的高壓氧治療

TSCI予以HBO治療由來已久。1977年 Yeo等[20]報道應用HBO治療實驗性TSCI，收到一定治療效果。臨床研究方面，1977年Holbach等[21]首先報道HBO治療TSCI患者并取得良好療效，可改善患者TSCI術后的功能障礙。有學者[22-23]認為，HBO對于緩解缺氧、保護損傷周圍組織、促進受損組織有著其他治療手段不可替代的作用，HBO可迅速改善低氧，減輕SCI區線粒體功能障礙，縮小出血面積，減輕水腫。

4.1 HBO治療的療效 關于HBO治療TSCI的臨床研究，印衛鋒等[24]將84例胸腰椎骨折后內固定患者，分為HBO組41例和常規組43例，術后2組均按常規治療，HBO組同時配合HBO治療;發現配合HBO治療能有效促進脊髓功能的恢復，降低致殘率，明顯提高療效。張香菊等[25]報道，58例接受治療時間不同分為早期治療組(3 d以內)9例、中期治療組(3周以內)24例、晚期治療組(3周以上)25例，在患者治療前和治療后3～13個月(平均5個月)分別對患者神經功能進行統計學分析，觀察HBO對患者神經功能恢復的治療效果，結果3組感覺系統均有不同程度的恢復。早期治療組恢復明顯，尤以運動功能按美國脊髓損傷協會評分標準評價改善顯著(運動評分18.9分比11.2、6.8分)。中期治療組感覺功能恢復較晚期治療組顯著，痛覺和觸覺分別提高到12.7分和9.2分;但運動功能恢復不明顯，部分患者有所改善。因此，HBO對TSCI后神經功能的恢復有促進作用，且療效與傷后接受治療的時間有明顯的相關性。需要強調指出的是不僅僅針對HBO，TSCI的臨床研究目前也存在一些問題，比如數據的可靠性和研究的科學性有待提高，以及缺乏大宗、隨機、雙盲的前瞻性對照臨床試驗研究。對此，2006年國際脊髓損傷癱瘓治療組織參照循證醫學原則，制定了TSCI的臨床研究指南[26]，建議在今后的HBO治療TSCI的研究中，應遵循TSCI的臨床研究指南。

4.2 HBO治療的時機 對于HBO治療的時機，絕大多數學者都強調了HBO在TSCI急救中的重要意義。超早期HBO治療可抑制脊髓完全橫斷大鼠的脊髓水腫、促進下肢運動功能的恢復[27]。童敏等[28]指出超早期(＜3 h)高壓氧治療能促進脊髓完全橫斷損傷大鼠后肢運動功能的部分恢復，降低血鈣、磷含量，對脊髓完全橫斷損傷大鼠具有保護和治療作用;可影響脊髓完全橫斷損傷大鼠骨轉換的改變，對骨形成有促進作用，對骨吸收有抑制作用。在臨床上，大多數學者[22-23]強烈建議HBO治療時間應在傷后數小時內，最好在傷后6～12 h開始高壓氧治療;第1個24 h內行多次治療，最少2次，可以3次或更多。但限于目前TSCI的全社會整體救治水平較低和HBO科室的軟硬件條件不足，對大多數TSCI尤其是傷情嚴重、合并多發傷、呼吸循環不穩定等的患者，實際上很難達到傷后數小時內即開始HBO治療。因此，建議在早期急救時，應積極轉運至有HBO的地區或醫院;在有條件的地區應盡早開始HBO治療;作為一種安全并可能有效的治療方法，應在TSCI的各個時期盡量安排HBO治療。

4.3 HBO治療的機制 隨著TSCI機制研究的深入和HBO醫學的發展，HBO治療TSCI的基礎實驗研究揭示了更多可能的作用機制。

4.3.1 HBO抑制細胞凋亡 多數學者[29-32]認為，HBO可抑制TSCI后的細胞凋亡，減少凋亡面積和凋亡細胞的數量，其機制可能是促進膠質細胞分泌神經營養因子、血管內皮生長因子和IL-10。Fas為細胞膜表面Ⅰ型跨膜糖蛋白，是腫瘤壞死因子家族中的凋亡受體，可在極短的時間內激活周期蛋白激酶Caspase誘發細胞凋亡;其中，Caspase-3被認為是最關鍵的蛋白酶，其表達與Fas相關，是多種凋亡途徑的共同下游效應部分，是細胞凋亡蛋白酶級聯反應的必經之路。劉芳等[31]發現，HBO可能通過下調Fas/Fasl，繼而減少Caspase-3表達，最終抑制細胞凋亡。

4.3.2 HBO對炎性損傷的影響 李彬彬等[33]發現HBO能夠減少前炎性細胞因子的釋放，增加抗炎性細胞因子的表達，從而減少脊髓組織的繼發損傷，保護受損的神經細胞，達到促進恢復的作用。方以群等[34]認為，HBO通過抑制谷氨酸、內源性阿片肽的釋放治療急性TSCI，治療效果以0.25 mPa HBO最佳;HBO結合激素治療可進一步減輕脊髓的損傷，促進損傷的恢復。基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一組含Zn2+的蛋白酶，其中MMP-2和MMP-9是維持血腦屏障、血脊髓屏障完整性的重要成分，在炎性損傷中起著一定的作用。楊晶等[35]發現，HBO通過下調血液IL-6和MMP-2、MMP-9水平，上調血液血管內皮生長因子水平，減輕TSCI后炎性反應，減輕脊髓水腫。

4.3.3 HBO促進脊髓再生和修復 生長相關蛋白(growth associatedprotein，GAP)-43是神經組織特異性磷酸蛋白，廣泛分布于神經元、再生的雪旺細胞和神經膠質細胞，被認為是神經元生長發育軸突再生和可塑性的分子標志物[36]。GAP-43可促進神經元的生長發育、再生及突觸的重構。神經損傷與再生時，軸突內 GAP-43的含量可增加20～100倍[37]。王鋼等[38]指出，HBO可增強損傷脊髓組織GAP-43 mRNA表達水平，促進損傷脊髓神經元再生和修復，對TSCI起保護作用。

4.3.4 HBO預處理 近年來，HBO預處理對TSCI的保護作用受到越來越多的重視。有學者[39-41]認為，HBO預處理可減少繼發性TSCI細胞凋亡，并誘導軸突再生，對TSCI有保護作用。李洪鵬等[42]發現，HBO預處理能對TSCI后前角運動神經元起保護作用。在哺乳動物的中樞神經系統內，巢蛋白被認為是中樞神經系統發育過程中神經干細胞或神經前體細胞的標志之一。膠質纖維酸性蛋白是腦膠質纖維的主要單位，是星形膠質細胞的一種標志蛋白。盧培剛等[43]發現，HBO預處理可誘導巢蛋白高表達和星形膠質細胞增生，對TSCI起到保護作用。

4.3.5 HBO對干細胞移植的影響 神經干細胞(neural stem cells，NSCs)移植是目前TSCI治療的一個研究方向[44]，但NSCs移植后向成熟神經元方向分化率低，其原因可能與損傷脊髓局部微環境破壞有關。而HBO可改善損傷脊髓的局部微環境[45-46]。陳星星等[47]發現術后28 d，HBO加NSCs移植組的神經干細胞存活數量顯著多于單純NSCs組(對照組)，2組大鼠的SCI處及其相鄰的組織均可觀察到較多移植的NSCs分化為膠質纖維酸性蛋白陽性染色細胞，且神經元特異性烯醇化酶陽性染色細胞百分率顯著高于對照組。

TSCI危害嚴重，如何預防損傷的發生、阻止損傷的進一步加重、修復損傷的脊髓、重建脊髓的功能，以及提高患者的生活質量，是今后實驗和臨床研究的重點、難點。在現有條件下，如何在TSCI急性期積極給予HBO治療，在TSCI亞急性期、恢復期是否行HBO治療，不同TSCI患者的HBO治療方案應該怎樣制定，以及HBO治療TSCI的確切療效與機制、HBO對細胞移植和基因治療的影響等，均有待進一步的研究。

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