結直腸癌轉移相關基因在患者預后評判中的價值

王燦陽 鄒德齡 劉維波

腫瘤細胞侵襲轉移是惡性腫瘤特征之一，也是提示患者預后的指標之一，故抗腫瘤轉移治療已成為廣大臨床工作者的重要任務。尋找更多的與大腸癌相關的腫瘤轉移基因，研究它們的生物學特性及其轉移的具體機制，有助于控制腫瘤轉移、防止復發、改善患者預后。現就大腸癌相關轉移基因與預后的關系做一綜述。

一、MMP-7基因

MMP-7由于其結構的特異性、廣泛的底物特異性，及強大的基質降解功能，促使了大腸癌的發生、浸潤與轉移。同時MMP-7還能裂解許多跨膜蛋白，如細胞表面的E-cadherin和FasL，產生出可溶性的E-cadherin和FasL，從而抑制了E-cadherin抗腫瘤浸潤與轉移的作用并促使了化療藥物耐受或不敏感性[1]。

最近由HeslinMJ等[2]研究發現，MMP-7的過度表達是腺瘤向癌惡性轉變過程中的早期事件。Pesta等[3]也獲得了相似的結果，MMP-7在大腸癌組織中的表達與mRNA一致，明顯高于正常黏膜組織，在直腸癌的進展中具有一定作用，可作為評估患者預后的指標。王春雷等[4]應用免疫酶鏈反應技術對大腸癌患者及健康對照者的血清MMP-7含量進行檢測，結果發現，大腸癌患者血清MMP-7含量顯著高于早期腫瘤患者，且有顯著差別，從而得出結論，MMP-7有可能成為大腸癌患者臨床檢測標志物。

萬遠廉[5]研究發現，MMP-7的高表達對大腸癌的進展可能具有非常重要的意義，揭示大腸癌演進過程的生物學基礎具有重要價值，其表達的特異性及其Dukes分期相關性，可作為預后評估的較好的生物學標志物。

二、nm23基因

nm23基因最早是在1988年由美國國立癌癥研究所Steeg等[6]發現。nm23為人類正常基因，目前已知人類nm23基因家族有8個成員，但只有nm23-H1和nm23-H2被證實有抑制腫瘤轉移的能力。nm23-H1和nm23-H2都定位于人染色體17q21。nm23有與二磷酸核苷激酶(NDPK)相同的氨基酸序列和NDPK活性,因此認為nm23抑制轉移能力可能與發揮NDPK的功能有關[7]。它能使GDP還原為GTP，而GTP有調節細胞膜蛋白的功能，參與跨膜信息的傳遞。另外，nm23還參與微管的聚合和分解，影響細胞骨架狀態，通過調節細胞內微管系統的狀態和阻斷腫瘤信息的傳遞而抑制腫瘤的轉移[8]。因此，nm23可作為判斷轉移的標志物,對預后的估計有重要意義。王文星[9]等采用免疫組化SP法檢測nm23基因在大腸癌表達,同樣證明nm23可作為預后判斷的重要指標之一。王貴紅[10]用免疫組化方法證實，VEGF和nm23基因共同作用促使結腸癌的淋巴結轉移，二者可作為結腸癌進展和預防的生物學指標，宋楓[11]認為p53、nm23在結直腸癌中的陽性表達呈負相關,p53高表達而nm23低表達的患者有淋巴結轉移及遠處轉移,腫瘤分化程度低,表示預后不良。因此,檢測p53、nm23有利于更好地評價及判斷患者的預后。

三、KAI1基因

KAI1是1995年由Dong等[12]首先從人前列腺癌雜交細胞AT6.1中克隆出的轉移抑制基因，為穿膜四超家族成員之一，在人體分布廣泛，可在包括腸道等多種組織中表達。其結構為細胞膜糖蛋白，主要影響細胞間及細胞與細胞外基質間的信號傳導，參與細胞增生的調節。初期的研究認為KAI1基因是前列腺癌的特異性的轉移抑制基因[13]。桑溫昌等[14]采用原位雜交技術檢測61例大腸癌組織和20例癌旁正常組織中KAI-1的表達，KAI-1可能在大腸癌的發生、發展和轉移過程中起著重要作用，二者表達水平可作為反映大腸癌侵襲、轉移及預后的重要生物學標志，同時可用于評價大腸癌侵襲、轉移風險。劉文清等[15]認為，生存5年以上的KAI1/82的陽性表達率明顯高于生存5年以下者。聯合檢測KAI1/CD82與E-cadherin表達對臨床判斷結直腸癌的預后有重要價值。

四、E-鈣粘著蛋白

E-鈣粘著蛋白(E-cadherin)是介導上皮細胞間粘連的最重要的一種鈣依賴性的細胞粘附分子,是一分子量為120 kD的跨膜糖蛋白,主要分布于角質形成細胞表面,與細胞骨架相連,介導同源粘連。E-cadherin表達下降是導致細胞粘附下降的重要原因之一,它不僅是一種腫瘤細胞侵襲轉移抑制劑,也是一種主要的正常細胞生長接觸抑制劑[16]。盛彩霞等[17]認為nm23和E-cadherin表達的降低或缺失與大腸癌的惡性進展、轉移具有密切關系,檢測大腸癌組織中的nm23和E-cadherin的表達水平對預測患者的預后具有重要意義。雷三林[18]研究認為E-cadherin的異常表達與大腸癌的浸潤深度、淋巴結轉移、Dukes分期顯著相關，E-cadherin陽性表達者與陰性表達者生存率差別有顯著性意義，E-cadherin與大腸癌的進展和淋巴結轉移有關,可作為預測大腸癌的生物學行為及預后的重要參考指標。

五、MTA1基因

1993年Pencil等[19]利用相差雜交技術首次在鼠乳腺癌細胞株13762NF中分離出一新的乳腺癌轉移相關cDNA克隆。MTA1位于人染色體14q32.3，全長2.2kb,其cDNA全長2756bp，包含一個獨立閱讀開放框,起始密碼位于第97～99核苷酸,終止密碼位于第2206～2208核苷酸,MTA1蛋白能與組蛋白去乙酰化酶結合，募集HDACs到目標基因的啟動子區域，通過去除組蛋白的乙酰基來重塑染色質結構，使其變得更加緊密而不利于轉錄,MTA1可能通過此種功能直接或者間接作用于某些抑制腫瘤浸潤和轉移的基因，下調其轉錄。MTA1還可以直接和某些蛋白結合，抑制其功能。李焱[20]等發現MTA1在結腸癌組織有淋巴結轉移的患者中與無淋巴結轉移的患者中的表達差異有統計學意義。提示陽性表達與結腸癌細胞的淋巴結轉移有關系,檢測MTA1可作為評估結腸癌預后的一個指標。

六、CD44

CD44是白細胞分化抗原分化簇第44號，是一類重要的黏附分子，分為標準CD44(CD44s)和變異型CD44(CD44v)，近年來已發現14種分子量不同的CD44v，在多種腫瘤中過度表達[21]。腫瘤細胞表面的黏附分子在腫瘤侵襲和轉移中起著極為重要的作用。CD44作為細胞表面最主要的一種透明質酸受體，調節細胞的多種生物行為如細胞黏附、遷移、淋巴細胞的活化與再循環、細胞內外的信號轉導等，與腫瘤的浸潤、轉移關系密切，受到眾多學者關注[22]。Zavrides等[23]多變量分析表明CD44可作為結直腸癌患者預后不良的指標。Vizoso等[24]發現CD44v6在大腸癌中的高表達與生存時間顯著相關，CD44v6高表達患者的無進展生存時間及總生存時間均短于低表達或不表達患者。王芬等[25]研究認為CD44是影響大腸癌預后的相關因素，CD44v6表達陽性者的預后較差。CD44s陽性表達的患者5年生存間缺乏統計學差異，尚不能認為其與大腸癌預后相關。與CD44s相比，CD44v6不僅是轉移相關因子還可以作為大腸癌患者的預后評估指標。夏宣平等[26]認為，CD44v6參與大腸癌的發生和發展,其測定不僅可作為判斷腫瘤浸潤、轉移和預后的生物學行為的重要參考指標,亦可能有助于大腸惡性腫瘤的早期預測。

[1] Noe V,Fingleton B,Jacobs KC,et al.Release of an invasion promoter E-cadherin fragment by matrilysin and stromelysin-1.Cell Sci,2001,11(4):111-118.

[2] Heslin MJ,Yan J,Johnson MR,et al.Role of matrix metalloproteinase in colorectal carcinogenesis.Ann Surg,2001,23(3):786-792.

[3] Pesta M,Holubec L Jr,Topolcan O,et al.Quantitative estimation of matrix metalloproteinases 2 and 7(MMP-2,MMP-7)and tissue inhibitors of matrix metalloproteinases 1 and 2(TIMP-1,TIMP-2)in colorectal carcinoma tissue samples.Anticancer Res,2005,25(5):3387-3391.

[4] 王春雷，萬遠廉，戴悅，等.大腸癌患者血清基質金屬蛋白酶-7含量的臨床意義.臨床腫瘤醫學，2010,18(6)：1160-1164.

[5] 萬遠廉，潘義生，郭源，等.人大腸癌中基質金屬蛋白酶-7mRNA的表達.北京大學學報(醫學版)，2001，3(1)：13-16.

[6] Liotta LA,Steeg PS.Clues to the function of Nm23 and Awd proteins in development,signal transduction,and tumor metastasis provided by studies of Dictyostelium discoideum.J Natl Cancer Inst,1990,8(2):1170-1172.

[7] Steeg PS,Cohn KH,Leone A,et al.Tumor metastasis and nm23:current concepts.Cancer Cells,1991,3(1):257-262.

[8] 高峰,魏玉萍,儀孝信,等.結腸癌前哨淋巴結微轉移與FGFR4蛋白表達的關系.西北國防醫學雜志,2004,28(5):334-336.

[9] 王文星，夏宣平，薛戰雄，等.檢測p53和nm23基因表達對大腸腫瘤的臨床診斷及預后判斷的意義.全科醫學臨床與教育，2007，5(4)：273-275.

[10] 王貴紅，陳雷.結腸癌組織VEGF和nm23的表達及其對腫瘤轉移的影響.中國社區醫師，2009，11(18)：186.

[11] 宋楓,高峰,董亮.p53和nm23在結直腸癌中的表達，西北國防醫學雜志，2010，31(1)：19-21.

[12] Dong JT,Lamb PW,Rinker-Schaefer CW,et a1.KAI1,a metastasis suppressor gene for prostate cancer on human chromosome 11P11.2.Science,1995,268(5):884-886.

[13] Zheng H,Tsuneyama K,Cheng C,et al.Expression of KAI1 andtenascin,and microvessel density are closely correlated with liver metastasisof gastrointestinal adenocarcinoma.J Clin Pathol,2007,60(1):50-56.

[14] 桑溫昌，何慶泗，孫充兵，等.Kiss-1和KAI-1在大腸癌組織中的表達及臨床意義.中國現代普通外科進展，2009，12(5)：398-401.

[15] 劉文清，高雙全，黃偉，等.KAI1/CD82與E-cadherin在結直腸癌的表達與預后的關系.華西醫學，2009,24(8)：1954-1956.

[16] St Croix B,Sheehan C,Rak JW,et al.E-Cadherin-dependent growth suppression is mediated by the cyclin-dependent kinase inhibitor p27 Kip1.J Cell Biol，1998;142:557-571.

[17] 盛彩霞，王麗霞.nm23和E-cadherin在大腸癌的表達及意義.實用腫瘤學雜志，2005，19(5)：334-336.

[18] 雷三林，趙華，馮大作，等.E-cadherin和CD44V6蛋白在大腸癌患者中表達的臨床意義.臨床和實驗醫學雜志，2006，15(2)：104-105.

[19] Pencil SD,Toh Y,Nicolson GL.Candidate metastasis-associated genes of the rat 13762NF mammary adenocarcinoma.Breast Cancer Res Treat,1993,25(2):165-174.

[20] 李焱，張濤，高輝，等.MTA1和VEGFC在結腸癌組織中的表達及其與淋巴結轉移的關系.現代醫學，2009，37(6)：401-404.

[21] Wai PY，Kuo PC.The role of osteopontin in tumor metastasis.J Surg Res，2004，121(2)：228-241.

[22] Kikusy S，Griffin CT，Wang SS，et al.Role of CD44 in epithelial wound repair：migration of rat hepatic stellate cells utilizes hyaluronic acid and CD44v6.J Biol Chem，2005，280(15)：15398-15404.

[23] Zavrides HN，Zizi-Sermpetzoglou A，Panousopoulos D，et al.Prognostic evaluation of CD44 expression in correlation with bcl2 and p53 in colorectal cancer.Folia Histochem Cytobiol，2005，43(1)：31-36.

[24] Vizoso FJ，Fernández JC，Corte MD，et al.Expression and clinical significance of CD44V5 and CD44V6 in resectable colorectal cancer.Cancer Res Clin Oncol，2004，130(11)：679-686.

[25] 王芬，王麗，殷詠梅，等.黏附分子CD44s、CD44v6的表達與大腸癌生物學特性的關系.南京醫科大學學報，2009，29(10)：1365-1369.

[26] 夏宣平，周素梅，陳浩，等.CD44v6在大腸良、惡性腫瘤中的表達及臨床意義.實用醫學雜志，2007，23(13)：1998-2000.