從ESMO共識看結直腸癌肝轉移的治療策略

王錫山

隨著腫瘤治療的日益規范化，基于循證醫學證據的臨床治療指南成為醫生決策的利器，能夠確保患者獲得合理、科學的治療，從而提高生活質量，改善患者的預后[1]。歐洲腫瘤內科學會(european society for medical oncology，ESMO)診療共識作為指導結直腸癌治療的重要依據，在世界范圍內被廣泛應用，本文針對結直腸癌肝轉移患者的治療策略，對ESMO共識進行分析和探討，以饗讀者。

一、結直腸癌肝轉移的流行病學及治療現狀

《2012年中國腫瘤登記年報》顯示，結直腸癌占全國腫瘤登記地區惡性腫瘤發病率的第3位、死亡率第4位，中國人口發病率和死亡率分別為14.21例/10萬和6.15例/10萬，在沿海大中城市已成為消化道最常見的新發惡性腫瘤[2]。在初診時，大約20%～25%的患者已經出現轉移，即使接受了根治性治療的患者，最終也有約1/3出現復發轉移，是結直腸癌患者死亡的主要原因[3]。

肝轉移灶完整切除是結直腸癌肝轉移獲得潛在治愈的唯一機會。未經手術治療的結直腸癌肝轉移患者5年生存率僅為0.5%，而初始即可手術完全切除，或經過轉化治療而獲得手術切除機會的患者，5年無病生存率可達到30%～50%。然而，僅15%～20%的患者在確診時可接受根治性切除，絕大部分患者因各種原因不能手術切除[4]。轉化治療可使10%～30%初始不可切除的結直腸癌肝轉移患者轉為可切除，對提高結直腸癌肝轉移患者手術切除率、延長生存期和改善預后具有重要意義[5]。

隨著肝臟外科手術技術、影像學技術和圍手術期支持的進展。結直腸癌肝轉移的可切除標準發生了很大變化，在維持足夠殘余肝臟體積的前提下，達到R0切除即可，現階段適合肝切除的患者己由原來的10%～20%擴大至30%[6]。肝臟轉移灶是否屬于初始可切除范疇的，需要多學科治療協作組根據以下因素決定，包括全身狀態、肝功能、肝轉移灶切除的可能性以及肝外轉移的可切除性等。

二、ESMO對轉移性結直腸癌患者的分組

傳統的TNM分期并不能準確地指導結直腸癌肝轉移治療，ESMO根據轉移瘤位置、生長速度、患者年齡、治療耐受性等因素，轉移性結直腸癌患者被分別歸入4個臨床分組，根據分組的不同，共識給出了不同的治療意見[7]。第0組指轉移瘤局限于肝和(或)肺，明確可以R0切除，第1組指肝和(或)肺轉移灶初始難以達到R0切除，但經過化療聯合靶向治療可能R0切除，第2組指多發轉移瘤無法手術切除，而且腫瘤進展迅速，出現或存在腫瘤相關癥狀，第3組指多發轉移無法手術切除，起始無癥狀，病灶相對惰性。

對1組的患者進行轉化治療使其變為0組范疇從而獲得長期生存的可能，但是很多結直腸癌肝轉移患者在轉化治療后仍不能達到接受根治性手術的標準，而需將治療目標轉為延長生存和維持較好的生活質量。

三、可切除肝轉移患者的治療

對于初始可切除的患者(第0組)，標準治療是先接受FOLFOX方案的圍手術期化療，同時應通過影像學手段密切的隨診，以避免術前化療中的腫瘤消失。ESMO指出，對于未接受圍手術期化療的肝轉移灶R0切除患者，術后可進行6個月的輔助化療。目前對于術后輔助化療及其藥物選擇仍缺乏有力證據，最近發表于LancetOncology的一項研究表明，與單純化療組的受試者相比，聯合治療組的受試者的無進展生存期顯著縮短，前者為20.5月，后者為14.1月，HR為1.48，兩組差異具有顯著統計學意義，提示在可切除結直腸癌肝轉移的K-ras基因野生型患者中，如在化療的基礎上聯合西妥昔單抗和手術治療，會導致無進展生存期縮短[8]。

對于第0組的患者，爭議之處在于是否需要術前新輔助治療，新輔助化療的優勢在于使肝轉移瘤縮小，減少肝轉移切除范圍，提高R0切除率，篩選出病灶進展明顯且化療不敏感的患者，避免不必要的手術，還可為藥物敏感性試驗。ESMO對可切除肝轉移患者的意見是，具備以下1個以上復發高危因素，則推薦進行新輔助化療：(1)多個轉移灶；(2)轉移灶直徑≥5 cm；(3)原發腫瘤淋巴結陽性；(4)原發腫瘤切除至出現肝臟轉移的時間小于12個月；(5)癌胚抗原(CEA)值升高。EORTC-40983研究篩選出364例潛在可切除的結直腸癌肝轉移患者(肝轉移灶數量1～4個，無肝外轉移)，比較單獨手術與接受圍手術期化療患者的無進展生存期。結果顯示，在接受肝轉移切除手術的患者中，圍手術期化療組術后3年無進展生存期較單獨手術組提高了9.2%(42.4%對33.2%，P=0.025)，表明圍手術期化療能夠為可切除的結直腸癌肝轉移患者帶來益處，但化療聯合手術組對比單獨手術組，增加了術后并發癥的發生率[9]。

新輔助化療的潛在風險在于化療造成的肝損害會增加肝切除術后的合并癥的發生，如化療無效，造成腫瘤進展，會使患者失去手術切除的機會，另外若化療后肝轉移病灶消失，手術可能達不到R0切除[10]。如何規避新輔助化療對手術的影響是外科醫生需要關注的問題，目前，術前化療到底應進行多少周期尚無定論。目前的證據表明，術前化療大于6個周期的患者，術后并發癥發生率顯著高于術前化療小于6個周期的患者；接受術前化療的患者，術后并發癥發生率顯著高于未接受化療的患者[11]。

因此，對于具有復發高危因素的肝轉移灶可切除患者，可先給予2～3個月(4～6個周期)新輔助化療后再手術切除，制定合理的化療與手術間歇時間，在4周期內及時復查，對于化療效果較好、病灶迅速減小的患者應盡快行手術切除，以減少并發癥的發生，避免繼續化療導致病灶消失。在沒有高危因素的情況下，推薦手術直接切除。尤其單發、直徑小于2 cm的腫瘤，為避免上述情況發生而貽誤手術，可采用先手術然后輔助化療的治療方案。

四、不可切除肝轉移患者的治療

大多數結直腸癌肝轉移患者并不能夠行肝轉移灶切除手術。近年來，各種細胞毒藥物和靶向藥物的應用，可使部分初始不可切除的肝臟轉移灶轉化成為可切除病灶，轉化性治療的目的是獲得最佳反應率，而不是獲得最大反應率。故應該在轉移灶消失前進行切除，避免完全緩解(CR)發生，術前轉化性化療應選擇高效化療方案，并盡量縮短療程[12]。

轉化性治療使用的藥物主要包括兩大類，第一類是細胞毒藥物，包括5-FU(氟尿嘧啶)、伊立替康、奧沙利鉑等，以此為基礎的FOLFOX和FOLFIRI等化療方案。第二類是靶向藥物，主要是西妥昔單抗、帕尼單抗和貝伐珠單抗等。選擇靶向藥物的過程中，腫瘤的生物標記物狀態會對部分藥物的作用產生影響。目前，僅有K-ras基因的療效預測價值被證實，K-ras基因突變排除了對EGFR單抗治療的有效性，ESMO推薦應早期確定K-ras基因狀態以為后續治療方案的選擇提供依據。尚未發現預測貝伐珠單抗療效的生物標記物，無論腫瘤組織屬K-ras基因突變型還是野生型，患者均可從貝伐珠單抗治療中獲益。在腫瘤K-ras基因野生型患者中，使用基于西妥昔單抗的雙藥化療方案，在誘導腫瘤縮小繼而手術切除方面具有明顯優勢。而對于腫瘤K-ras基因突變型以及無法使用抗EGFR單抗的患者，考慮使用聯合貝伐珠單抗的兩藥或三藥化療方案。

化療與手術之間的時機選擇是患者獲得最佳療效的關鍵因素之一，因為術前化療時間越長、方案越多，術后患者存活率越低，也增加肝毒性及手術并發癥的發生。因此，需要多學科治療協作組討論來決定最佳治療的時間窗，即一旦轉移灶轉化為可切除就應該立即手術[13]。

五、結語

對于結直腸癌肝轉移的患者在初始決定治療方案時，需要根據共識制定最佳治療策略，而最佳治療決策的選擇，應該基于對患者病情客觀、準確、詳實的評估，通過多學科協作治療組，在和患者充分溝通和告知各方案的療效基礎上形成最終決定。在臨床治療的過程中，還應該根據患者的具體情況和醫生的臨床經驗進行適當的調整，及時評估和修訂治療方案。

[1] 王錫山.2008至2012年美國國立綜合癌癥網絡結直腸癌臨床實踐指南變化歷程解讀.中華結直腸疾病電子雜志,2012,1(1):6-11.

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