結直腸癌肝轉移綜合治療進展

朱德祥 許劍民

超過半數的結直腸癌患者在確診時或原發灶切除后發現了肝轉移，手術目前是唯一能治愈肝轉移的手段，而絕大多數肝轉移灶無法獲得根治性切除，因此結直腸癌肝轉移是結直腸癌患者最主要的死亡原因之一[1]。近年來，在結直腸癌肝轉移的診療方面發展迅速，改善了患者的預后。

一、多學科團隊綜合治療和分組別治療逐漸成為規范

隨著對惡性腫瘤診療過程的逐步認識，傳統的單一學科診療模式已轉變為多學科共同參與的綜合治療模式[2]。多學科團隊通過對結直腸癌肝轉移患者進行全面評估，針對不同的治療目標，將患者分為4個不同組別[3]。(1)組0患者：其肝轉移灶完全可以達到R0切除，這類患者的治療目的就是使其獲得治愈。應該圍繞手術治療進行相應的新輔助或輔助治療，以降低手術后復發的風險。(2)組1患者：其肝轉移無法切除，但經過一定的治療有望達到R0切除，且全身情況能夠接受轉移灶的切除手術和高強度的治療。這類患者的治療目的主要是最大程度地縮小瘤體或增加殘肝體積，應采用最積極的綜合治療。(3)組2患者：其肝轉移灶可能始終無法切除，同時又快速進展并伴有相關癥狀，但全身情況允許接受較高強度的治療。這類患者的治療目的是盡快縮小瘤體，控制疾病進展，應該采用較為積極的聯合治療。(4)組3患者：其肝轉移可能始終無法切除，并無癥狀或快速進展風險，或伴有嚴重合并疾病無法進行高強度的治療。其治療目的是阻止疾病的進一步進展，應予維持治療，制定低強度、低毒性的治療方案。通過對于患者的分組，明確各組不同的治療目的，給予患者最合理的檢查和最恰當的綜合治療方案。

二、對可切除腸癌肝轉移患者實施圍手術期化療

對于最初可以切除的患者而言，術后輔助化療或圍手術期化療，與單純手術相比，都可以改善患者的生存[4]。EORTC 40983試驗結果顯示圍手術期化療可使接受手術患者的3年無進展生存率增加9.2%(33.2% VS.42.4%,P=0.025)，但同時可逆性術后并發癥發生也有增加(16% VS.25%,P=0.04)，因此認為圍手術期化療聯合手術可以改善可切除患者的無進展生存[5]。但是，圍手術期化療是否需要加用靶向藥物，目前尚無定論。最新一項多中心隨機臨床研究結果顯示在可接受手術治療的結直腸癌肝轉移且KRAS基因為野生型的患者中，與單純化療組的受試者相比，化療聯合西妥昔單抗組患者的無進展生存期顯著縮短(20.5月VS.14.1月,P<0.05)，因此在目前不建議在這類患者中應用西妥昔單抗治療[6]。另外，來自LiverMetSurvey多中心數據庫的生存數據顯示在可切除的腸癌肝轉移患者中，圍手術期在標準化療的基礎上加用貝伐珠單抗并沒有改善患者3年總體生存(76.4%VS.79.8%,P=0.334)或無疾病生存(7.4% VS.7.9%,P=0.082)[7]。

術前新輔助化療有提高肝轉移灶完整切除率，縮小肝切除術的范圍，治療微轉移灶，提供化療方案敏感性測試，識別進展期疾病，節省無效治療，延長無進展生存等作用。一項包括23個研究的系統綜述表明，患者實施術前新輔助化療后客觀放射學緩解率為64%，而病理方面完全和部分緩解率分別為9%和36%，共有41%的患者在新輔助化療期間疾病穩定或有進展，而所有患者的無病和總體中位生存時間分別為21個月和46個月，由此認為在可切除轉移的患者中，對新輔助化療的客觀緩解可改善無病生存[8]。因此，一個包括21位肝外科和腫瘤科專家組成的結直腸癌領域國際團隊回顧以往有效的文獻，達成共識，在大多數結直腸癌肝轉移患者中，無論肝轉移灶最初能否切除，都應先實施化療[9]。

但是也有研究不支持在可切除的患者中實施術前新輔助化療。Adam等[10]分析來自多中心的1471例異時性單個可切除肝轉移患者，顯示術前新輔助化療組術后并發癥發生率明顯升高，而單因素分析顯示，術前新輔助化療不影響患者的總體生存和無瘤生存，進一步根據肝轉移是否小于5 cm將患者分為兩組，術前新輔助化療在每組中均不影響總體生存和無瘤生存情況，因此認為該類患者的生存并不能從術前新輔助化療中獲益。此外，術前新輔助化療會造成肝臟損傷，從而增加肝切除術后并發癥的發生。還有一部分患者在接受新輔助治療后，肝轉移灶在影像學上消失，但這種完全臨床反應并不意味著完全病理反應，這類患者仍需手術切除，而術中無法精確定位，從而導致患者錯失了手術切除的最佳時機，因此對這類患者應密切監測，在轉移灶消失前接受手術[11]。

三、選擇高效化療方案進行轉化性治療

近些年，用各種細胞毒藥物或靶向藥物等使不可切除的肝轉移病灶縮小，轉化為可切除，繼而能行手術，從而獲得治愈的可能，這就是轉化性治療。轉化性治療的目的是獲得最佳反應率。轉化性化療應選擇高效化療方案，并盡量縮短療程。

一項包括4項的隨機對照研究，納入484例KRAS基因為野生型最初不可切的轉移性結直腸癌患者的薈萃分析顯示，與單純化療相比，聯合西妥昔單抗或帕尼單抗可顯著增加總體反應率(RR 1.67,P=0.0001)，R0切除率從11%增加至18%(RR 1.59，P=0.04)，無進展生存也顯著延長(RR 0.68,P=0.002)，而總體生存無明顯改善(P=0.42)[12]。2013年歐洲腫瘤大會展示的一篇關于化療加西妥昔單抗用于轉化性治療的薈萃分析，共納入4項僅有肝轉移的腸癌患者隨機對照研究，結果發現加用西妥昔單抗組的R0切除率在其中3項研究中明顯升高(CRYSTAL研究，5.6% VS.13.2%;OPUS研究，4.3% VS.16.0%;NCT01564810研究，7.4% VS.25.7%),但在剩下的1項研究中無明顯差別(COIN研究，13.2% VS.14.9%)[13]。因此，KRAS基因為野生型的患者推薦西妥昔單抗聯合FOLFOX或FOLFIRI方案治療，其中5-氟尿嘧啶應持續給藥。

一項包括244位患者的隨機對照研究顯示，FOLFOXIRI組患者的反應率(66% VS.41%，P=0.0002)和轉化性R0切除率(15% VS.6%，P=0.033)均較FOLFIRI組患者明顯升高，無進展生存(9.8 VS.6.9月，P=0.0006)和總體生存(22.6 VS.16.7月，P=0.032)也明顯改善，但化療毒性明顯增加，一般僅適合于年輕、身體狀況好的少部分患者[14]。還有系統綜述表明化療聯合貝伐珠單抗，較單純化療，明顯改善腫瘤反應率，從而改善轉移性結直腸癌患者的生存[15]。因此，KRAS基因為突變型的患者，考慮貝伐珠單抗聯合兩藥化療或三藥化療方案。

此外，在行轉化性治療時，要求腫瘤內科和外科專家密切合作來決定最佳治療的時間窗，即一旦轉移灶轉化為可切除就應該馬上手術[16]。

四、肝轉移灶不可切除的患者，是否切除原發灶仍存在爭議

對于肝轉移灶不可切除的患者，如果結直腸癌原發灶伴有出血或梗阻等癥狀，則應選擇切除原發灶或放置支架緩解梗阻，再予以后續的全身治療。如果結直腸癌原發灶沒有任何癥狀，究竟是直接化療還是姑息手術切除原發灶，目前仍存在較大爭議。

Poultsides等[17]前瞻性研究233位原發灶不可切除的結直腸癌同時性轉移患者，接受奧沙利鉑或伊立替康為基礎的化療作為一線治療，結果只有16位患者(7%)因原發腫瘤梗阻或者穿孔需要行急診手術，10位患者(4%)因原發腫瘤相關的癥狀需要支架或放療等非手術干預，最終有47人實施擇期原發灶和轉移灶根治性切除手術，8人在放置肝動脈灌注泵前先行切除原發灶，患者總體的中位生存期為18個月，因此認為對于原發灶既無梗阻也無出血的轉移性結直腸癌患者最合適的治療方式是化療，而無需切除原發病灶。有綜述認為隨著化療藥物和靶向藥物的聯合使用將可以很好地控制腸道原發病灶，因而不會因為原發灶出現癥狀而需要手術切除[18]。

但是，另有一些研究支持先手術切除腸道原發灶。一組920例IV期結直腸癌患者的十年隨訪研究發現，原發灶切除組患者中位總體生存期14.5個月，明顯高于原發灶未切除患者的5.83個月(P<0.005)，多因素分析也顯示原發灶接受手術切除是影響總體生存的獨立預測因素，而高齡、原發灶固定和伴有淋巴結轉移也是預后不佳的因素[19]。一項包括8個回顧性研究共1062名患者的薈萃分析表明對于無癥狀或輕度癥狀的肝轉移灶不可切除的結直腸癌轉移患者，切除原發灶可以延長患者6.0個月的生存(P<0.001)，而單純化療患者有7.3倍的可能發生源于原發灶的并發癥(P=0.008)[20]。還有一項納入21個研究的系統綜述發現，大多研究顯示患者可以從原發灶姑息切除生存獲益，多因素分析也顯示腫瘤負荷和患者身體狀態是主要的獨立預后因素[21]。但是，上述研究均為回顧性分析，且兩組患者的選擇方面可能存在偏倚，一般身體狀態和腫瘤情況較好的患者接受手術，所以對上述結果的解釋要慎重，仍需要前瞻性、隨機對照研究評估原發灶手術的價值。

五、展望

對于肝轉移灶不可切除的患者，需要經過多學科團隊討論，采用全身化療、消融毀損術、肝動脈灌注化療等方法改善患者預后。但是，究竟哪種治療手段首選，目前臨床上還無定論?，F有資料表明單獨使用射頻消融治療肝轉移的生存率僅略微高于其他非手術治療，目前僅作為化療無效后的治療選擇或肝轉移灶術后復發的治療。一項包括18個研究的綜述結果表明射頻消融可以明顯改善患者的無進展生存，而總體生存方面沒有定論[22]。此外，與單純化療相比，結合微波消融治療經過選擇的不可切除結直腸癌肝轉移患者可以更有效地提高生存率，而且一項回顧性大規模研究報道微波消融的主要并發癥發生率僅為2.6%[23]。

一項比較肝動脈灌注氟尿嘧啶和全身化療在不可切除結直腸癌肝轉移中療效的隨機對照試驗，發現單獨使用肝動脈灌注化療有更高的腫瘤反應率(42.9% VS.18.4%,P<0.0001)，但是在中位總體生存方面無明顯優勢(15.9個月 VS.12.4個月，P=0.24)，因此認為目前臨床數據不支持在該類患者中單獨使用氟尿嘧啶進行肝動脈灌注化療[24]。還有綜述認為肝動脈灌注化療合并或不合并全身化療，與全身化療相比，在不可切除的轉移性結直腸癌患者中伴有更高的腫瘤反應率，且肝轉移灶無進展生存時間延長，但是在總體生存方面有無優勢沒有明確定論[25]。近些年，新出現一些局部治療方法，比如，選擇性內放療、藥物洗脫珠的動脈灌注化療等，關于這些治療的研究，其結果顯示可以在一定程度上改善患者的生存[26]。

綜上所述，在結直腸癌肝轉移的診療領域發展迅速，國內外臨床研究層出不窮，這需要我們在臨床工作中不斷學習實踐，提高診療水平，實施個體化治療，從而改善患者生存質量、延長生存時間。

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