惡性腫瘤時辰化療臨床運用研究進展

黃詩穎 綜述，吳偉莉，金 風 審校

(貴陽醫學院附屬醫院/貴州省腫瘤醫院頭頸腫瘤科，貴陽550001)

自從《Science》雜志將生物鐘研究評為“可能改變人類對自然的認識，從而產生重大社會和經濟效益的、有重大突破的研究領域”之后，生物鐘的概念開始引入到臨床及基礎研究中發展并逐漸成為熱點。腫瘤的時辰治療在提高化療耐受量，減輕毒副反應，提高療效并改善患者生存質量等方面具有優越性，近年相關臨床研究已證實。現就應用情況作一綜述。

1 生物節律

1．1 機體的生物節律

生物節律是指生物體內的分子、細胞、器官、系統甚至行為等各種不同水平的生命活動按一定時間順序發生節律性的變化。在環境變化中生物節律同步協調各種生理生化過程，從而使機體預測、適應、有效地應對環境變化。它確定了許多生理過程如體溫、睡眠-覺醒周期、攝食行為、內分泌功能、肝腎功能及其余的具有節律的過程［1］。根據周期變化的長短又分為亞日節律(如月經周期)、近日節律(晝夜節律)和超日節律(如心動周期);他們的分類以大于28小時，20小時～28小時之間及小于20小時為界。其中24h晝夜節律是最普遍的生物節律。目前已證實，哺乳類動物有9個特異基因(per1、per2、per3、cry 1、cry 2、tim、bmal1、ckI)相互作用以調節細胞的晝夜活動，細胞周期的晝夜波動又反過來調節其它基因的轉錄和轉錄后程序，從而形成細胞生物學的24h周期變化，即“晝夜節律”［2］。

晝夜節律的形成主要依賴機體內的生物鐘系統，該系統的調節中樞位于下丘腦基底部的視上核(suprachiasmatic nucleus，SCN)。Mohawk 等［3-4］通過視神經通路的放射自顯影追蹤和中樞神經核團毀損的辦法確定SCN為哺乳動物的晝夜節律中樞。24小時光照和黑暗是晝夜節律的主要協同因子。兩者的交替所產生的主要環境信號通過作用于調節中樞，通過神經介質和松果體分泌褪黑素將外部光信息整合到體內，進而影響褪黑素的分泌以此來調節人體內的生理活動隨24小時晝夜交替發生規律變化［2］。故光照是一個可通過激活per1、per2基因達到啟動晝夜節律調節系統的正信號，從而影響細胞的代謝與增殖，使細胞生理功能呈現出24小時規律變化。

1．2 腫瘤發生發展的節律性

1.2.1 腫瘤細胞的節律性 正常的機體生理活動、細胞具有晝夜節律，腫瘤細胞的生長與晝夜節律也具有相關性。目前認為腫瘤細胞的發生發展與晝夜節律紊亂具有密切關系。晝夜節律紊亂的影響范圍可從輕微的可逆的損害至嚴重的不可逆損害，影響機體各器官功能系統。相關機制研究很多，其中可能與神經內分泌系統異常后，腫瘤相關激素水平節律變化改變腫瘤生理活動及對腫瘤的免疫監視減弱有關。動物實驗表明慢性時差綜合征小鼠的白細胞、淋巴細胞、中性粒細胞等計數發生節律性變化［4］，從而加速腫瘤的惡性生長。Li［5］等的研究也證實上述觀點:顛倒大鼠的晝夜節律，外周血白細胞減少48%，噬中性粒細胞的噬菌作用降低7%，血漿溶血素水平也顯著下降，腫瘤生長速度明顯加快，生存期縮短。另一項動物實驗提示，損害下丘腦視上核擾亂小鼠休息-活動周期及體溫節律，可明顯改變血漿可的松濃度，腫瘤生長較對照組明顯加速［6］。臨床有關流行病學調查研究發現，長期輪班工作的護士患乳腺癌和結直腸癌的風險明顯增高［7-8］，國外一些相關研究也發現上晚班的人患子宮內膜、前列腺癌及霍奇金淋巴瘤的風險明顯增高［9-11］。長期夜間輪班、晝夜倒錯、改變休息-活動周期，導致神經內分泌紊亂，免疫監視減弱，腫瘤加速生長。另外晝夜紊亂對腫瘤患者的預后也有影響，兩個獨立的研究證實晝夜紊亂對生存的影響:共有322例轉移性結直腸癌患者，這些患者的生理活動由可記錄活動變化的腕表連續記錄72小時。這兩次研究均發現約四分之一的病人晝夜節律紊亂，同時與中位生存期減少50%明顯相關［12-13］。褪黑素是神經內分泌系統中研究最多的。褪黑素分泌具有夜間濃度高，白天濃度低的節律性特點。Blask等人研究發現，褪黑素夜間水平的降低可使理化因子誘發惡性腫瘤的發生率上升或使體內原有腫瘤生長加速［14］。上述研究表明，正常機體晝夜節律紊亂直接導致腫瘤組織細胞的發生發展。

1.2.2 腫瘤組織細胞及正常組織細胞晝夜節律的差異性 Granda等［15］研究發現荷乳腺癌的小鼠骨髓中Bcl-2基因表達具有晝夜節律，而在癌組織中未發現其表達晝夜差異性。Xian［16］等對荷人鼻咽癌的裸鼠腫瘤組織細胞與裸鼠骨髓細胞的細胞周期分布進行比較，發現腫瘤組織細胞與骨髓細胞周期分布具有明顯不同的晝夜節律，S期細胞數在腫瘤組織上午10時達最高，骨髓細胞大約在下午14～16時達高峰。以DNA合成作為參數，正常組織如口腔黏膜高峰時相為20時、骨髓為14～16時等［17］;各種腫瘤細胞分裂增殖的節律性亦不同，如卵巢癌的高峰時相為11:00～15:00，乳腺癌為13:00～15:00，子宮頸癌為12:00，頭頸部癌為10:00;直腸黏膜為7:00等;所以選擇合適的化療時間，使其避開正常組織的DNA合成高峰而選擇腫瘤組織的DNA合成高峰給藥，可以最大程度殺滅腫瘤細胞而保護正常組織，減少毒性，提高患者耐受性以獲得更好的生活質量。

2 時辰藥理

對于腫瘤的治療，目的是在獲得最佳療效的同時最大限度地減輕毒副反應。機體的晝夜節律變化影響藥物在體內的生物利用度、血藥濃度、轉運、代謝和排泄等過程以及藥動學、藥效學和毒性反應等。目前許多化療藥物已證實具有節律性。紫杉醇是一種有絲分裂抑制劑，用來治療卵巢癌、宮頸癌、乳腺癌、皮膚癌及肺癌。這種藥物的治療目標是β微管蛋白，該蛋白顯示出了穩定的節律性，且在小鼠晝夜節律周期中的光照初期達到高峰［18］。氟尿嘧啶主要作用于S期細胞，它的代謝相關酶有胸苷酸合成酶和二氫嘧啶脫氫酶。胸苷酸合成酶是胸苷三磷酸合成中的限速酶，其被抑制可干擾DNA的修復與合成，并在改變mRNA的表達和功能這些過程中都顯示出了節律性［19-20］。同時無論在健康人體還是在癌癥患者中，從午夜到早上10點二氫嘧啶脫氫酶活性較其他時間提高40%以上。因此這段時間內氟尿嘧啶的代謝速度也較其他時間段明顯高。動物實驗對明暗期同步化后的小鼠研究發現，二氫嘧啶脫氫酶最大活性表現在光照后第3小時即3HALO(Hours after light onset，HALO)，而最小活性表現在15HALO，波動幅度在3倍左右［21］。二氫嘧啶脫氫酶活性在光照早期達峰，而處于S期的骨髓細胞則在黑暗后期較高。這就提示了療效和毒副作用存在著劑量時間關系，也提示參與藥物代謝合成相關酶也影響著療效和毒副作用并具有節律性。一項2009年的研究也顯示［22］，細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑Seliciclib可以破壞藥物在肝臟中給藥時間的分子鐘。肝臟作為代謝器官，其節律性的改變影響著藥物毒副作用的顯現。

3 腫瘤時辰化療的臨床應用

根據人體正常組織、藥物作用靶組織以及藥物代謝動力學的晝夜變化規律及相互作用，選擇在正常組織耐受性最佳而腫瘤組織最敏感的時間給藥，可使正常組織受損率達到最低，腫瘤細胞殺傷率最高，從而達到高效低毒、改善患者生存治療的目的。

3．1 頭頸部癌

3.1.1 鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)鼻咽癌在中國的發病率較高，占頭頸部腫瘤發病率首位，是我國華南地區常見的惡性腫瘤之一［23］。對于局部晚期鼻咽癌公認的治療手段是以放射治療為主、化療為輔的綜合治療。郭靈［24］等納入30例晚期鼻咽癌，采用Melodie多通道編程輸液泵進行電腦調控的正弦曲線形式時辰調節給藥，他們得出結論:晚期鼻咽癌時辰調節化療不良反應小，療效明確。隨后金風等［25］將60例鼻咽癌患者隨機分成時辰化療組及常規組，時辰組方案為(5-FU 750mg/m2，10pm～10am;DDP，80mg/m2，10am～10pm 給藥，連用3天，14天重復)，2周期化療后再行放療。兩組總有效率分別為96%、69%，且時辰組淋巴細胞CD8較化療前顯著下降，CD3、CD4則顯著上升。該研究提示時辰化療可減輕腫瘤對機體的免疫抑制而加強對腫瘤細胞的殺傷力，同時也降低了對淋巴系統非選擇性的殺傷力。

國內相關研究［26-29］采用鼻咽癌時間調節化療誘導加調強放療，時間調節化療能減輕骨髓及消化道不良反應，提高患者的耐受性，且不降低遠期生存率。同樣，相關動物實驗也表明，多西紫杉醇時辰化療對于裸小鼠鼻咽癌移植瘤有明顯的抑瘤作用，且療效、不良反應隨不同時間給藥而變化，7HALO最優，23HALO 最差［30］。

3.1.2 頭頸部鱗癌 有關研究顯示［31］，時辰誘導化療治療局部晚期頭頸部鱗癌有效率達83．9%，Ⅲ～Ⅳ級白細胞減少為22．6%，無粒細胞減少性發熱，故認為時辰化療提高療效的同時可減輕藥物不良反應。李旭等［32］應用誘導及同步化療加調強放療治療局部晚期喉癌，PF方案誘導化療一周期后同步放化療，化療均采用時間調節方式給藥，治療期間口腔黏膜炎發生率較低，全組沒有發生Ⅲ級以上惡心、嘔吐等不良反應。

3．2 肺 癌

多西他賽作為紫杉醇類新型抗癌藥對多種實體瘤顯示出突出的療效，尤其是乳腺癌和非小細胞肺癌等。王志東等［33］人對53例老年晚期非小細胞肺癌采取多西他賽單藥時辰化療，有效率32．1%，疾病控制率79．2%，不僅療效好而且患者的生活質量明顯提高。隨后別俊等［34］的研究也得出同樣結果:將70例非小細胞肺癌隨機分為兩組，時辰組36例，予多西他賽75mg/m2，靜滴，第一天，4:00開始，靜滴3小時，順鉑75mg/m2，靜滴，第一天，10:00～22:00;常規組34例，多西他賽聯合順鉑于10:00靜滴，化療至少兩周期后評價近期療效。結果顯示:時辰組有效率(CR+PR)為58%(21/36)，常規化療組有效率為(CR+PR)為34%(13/34)，兩組有效率比較，差異有統計學意義(P＜0．05)。主要不良反應為血液學毒性及消化道毒性，時辰化療組較常規化療組低(P＜0．05)，兩組疾病進展時間(TTP)及生存期比較，差異均無統計學意義(P＞0．05)。上述研究均顯示多西他賽單藥或聯合用藥時辰化療療效高于常規化療，且不良反應明顯小于常規化療，提高了患者治療的依從性。

3．3 乳腺癌

國內一項研究運用NP方案時辰化療治療乳腺癌，結果顯示時辰化療組總有效率為69．2%，常規化療組總有效率為30．8%，時辰化療組療效優于常規化療(P＜0．01)。主要毒副反應為血液學毒性及胃腸道反應，時辰化療組均低于常規化療組［35］。EORTC［36］時辰化療中心從1999年至2004年收集了90例轉移性乳腺癌病人進行NVB+5-Fu時辰化療的多中心隨機臨床研究，治療方案:NVB 30mg/m2，第1、6 天，分別于8 個不同時間點給藥(0、3、6、9、12、15、18、21 點);5-Fu 850mg/m2，第 2～5 天，22:00～10:00時辰給藥。該研究雖然沒有得出最佳NVB給藥時間避免嚴重毒性反應的時間劑量曲線關系，但一項結果顯示在17:00時監測到Ⅲ～Ⅳ級的白細胞減少，90%可信時間寬度區間小于6小時這一結果與Filipski［37］等人所做的動物實驗模型結果相對應，即高效低毒時間是光照后19h。同時該實驗的研究思路及方法也為后來的時辰化療臨床研究設計提供了重要線索。

3．4 大腸癌

有數據顯示，大腸癌是西方國家最常見的一種癌癥［38］。大腸癌不同期別治療方式也不同。無遠處轉移的患者外科手術干預仍是公認的治療手段，同時輔助化療可提高Ⅱ～Ⅲ期患者的生存［39］。而對Ⅳ期的患者主要是采用姑息治療的方法［40］。這揭示了這種疾病的分子生物學研究可能會發現新的目標藥物或方法來應對治療效果差的常規化療。國外有關文獻［41］記錄了 EORTC化療中心對超過1 500例轉移性大腸癌進行了多中心隨機的5-Fu+LV+L-OHP方案時辰化療，結果顯示:時辰化療組較常規化療組客觀有效率提高了50%，嚴重的黏膜炎減少了80%，外周神經病變降低了50%。國內劉旭［42］等通過利用谷胱甘肽(GSH)變化周期在不同時間運用FOLFOX方案進行化療，實驗組測定血漿GSH水平以及周期節律性，根據GSH高峰時相確定奧沙利鉑給藥時間，氟尿嘧啶22:00至次日10:00勻速給藥，CF在氟尿嘧啶前給藥;對照組按照常規治療時間給藥。結果顯示結腸癌、直腸癌患者血漿GSH存在明顯時間依賴性，其中59．62%患者具有明顯的周期節律性;依據GSH節律性行時辰化療可以降低奧沙利鉑產生的毒性反應。烏麟等應用IFL方案時辰化療也得出毒副反應小，患者耐受性好的結論［43］。上述研究表明，時辰化療治療大腸癌均可獲得高效低毒的治療效果。

3．5 腎癌

舒尼替尼已被批準作為治療晚期腎癌的一線用藥及用于胃腸間質瘤治療后進展或不能耐受伊馬替尼治療的患者［44］。作為一種新型口服制劑，其作用機制是選擇性多靶點絡氨酸激酶抑制，從而達到抗腫瘤增殖和抗血管生成的作用。一項研究［45］納入107例細胞因子難治性轉移性腎癌，隨機分為兩組:一組每日一次早上給藥;一組每日一次晚上給藥。雖然該研究有些問題并沒陳述明白，但作者指出嚴重的毒副反應如Ⅲ級腹瀉及Ⅲ級中性粒細胞減少在早上給藥的患者中并不頻繁，早晚分別是9%vs 23%，6%vs 17%，4%vs 13%。類似的結果也在George［46］等研究中證實。

4 結語

應用腫瘤生物節律治療，可以減少化療的毒副反應，提高生活質量;國內學者［47］研究發現:時辰化療組在認知和社會功能上得分顯著高于對照組，差異有統計學意義(P值分別為0．025和0．013)，在含順鉑方案中，時辰組在消化道反應上明顯低于對照組，在Ⅰ、Ⅱ期患者中，時辰組在情感、認知、社會、疲勞等以及總生活質量均優于對照組。他們認為，無論ECOG評分如何，時辰組患者化療后生活質量均優于對照組。故時辰化療也可同時增加化療耐受量，提高患者依從性，可在同等劑量下獲得高效低毒的治療效果。根據晝夜節律進行的時辰化療已表現出良好的療效，值得進一步推廣。但不同的個體、不同的腫瘤有自身的節律性，且晝夜節律在腫瘤時辰化療分子機制方面的研究尚不夠清晰，因此如何從該領域著手找到規律，制定個體化的時辰化療方案，還需繼續探索研究。

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