多烯磷脂酰膽堿對非酒精性脂肪肝患者血清IL-6、TNF-α水平的影響

劉義榮，梁 珊，聶 巍，仇麗霞，曹振環，范作鵬，陳 杰，張 晶

(首都醫科大學附屬北京佑安醫院，北京100069)

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是與胰島素抵抗(IR)和遺傳易感性密切相關的代謝性疾病，是我國目前僅次于慢性病毒性肝炎的主要肝病［1］。NAFLD的發病機制尚未明確，但TNF-α、IL-6等細胞因子及IR在NAFLD發病中的作用日益受到臨床重視［2］。研究發現，肝細胞保護劑多烯磷脂酰膽堿(PPC)可通過抑制TNF-α等炎性細胞因子發揮保肝作用［3］。為探討PPC對NAFLD患者血清TNF-α、IL-6水平的影響，我們進行了相關研究。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年1月 ～2014年1月我院診治的NAFLD患者60例，均符合中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的NAFLD診斷標準［4］。排除合并各型肝炎，其他嗜肝病毒感染、藥物性肝損傷、自身免疫性肝病、Wilson病或合并其他原因肝病者;糖尿病、結締組織病、甲狀腺疾病、嚴重心臟疾病、癌癥、精神疾病等嚴重疾病者;服用類固醇激素等影響PPC療效及對PPC過敏者;孕婦或哺乳期婦女。將患者隨機分為A組30例，男20例、女10例，年齡25～58(42.3±10.8)歲;B 組 30例，男 18例、女12例，年齡 23～61(41.5±15.3)歲。兩組臨床資料有可比性。同期另選查體健康者10例作為對照組，其性別、年齡與A、B組有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 A、B組適當控制飲食、適當運動。在此基礎上，A組口服PPC 456 mg，每天3次;B組口服水飛薊賓甲葡胺800 mg/d。兩組有嚴重肝功能損害者加用化滯柔肝顆粒、甘草酸二銨口服或靜脈治療，療程均為3個月。

1.2.2 檢測方法 分別于治療前、治療3個月及停藥后2周(對照組查體時)抽取清晨空腹肘靜脈血5 mL，4℃、3 000 r/min離心10 min，分離血清保存備檢。采用美國Bio-Rad公司產Bio-Plex Human cytokinemulti-plex細胞因子檢測試劑盒檢測IL-6、TNF-α，結果由 Bio-Plex ManagerTM6.0 軟件進行分析［5］，采用日本Olympus AU5400型全自動生化分析儀檢測血脂(TC、TG)、肝功能指標(ALT、GGT、AST、TBiL)以及空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(Fins)，用穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)評估 IR程度。

1.2.3 統計學方法 采用SPSS18.0統計軟件，計量數據以±s表示，多組間比較用F檢驗，組間兩兩比較用q檢;計數資料比較用χ2檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 A、B組治療前后的血脂及肝功能比較 見表1。

2.2 三組治療前后 IL-6、TNF-α、FPG、Fins、HOMAIR比較 見表2。

2.3 不良反應 治療期間，A組發生腹瀉2例，經對癥治療后均好轉，不影響治療。B組未發生明顯不良反應。

表1 A、B組治療前后血脂、肝功能比較(±s)

表1 A、B組治療前后血脂、肝功能比較(±s)

注:與本組治療前比較，#P ＜0.05;與 B 組同期比較，*P ＜0.05

組別 n ALT(U/L) AST(U/L) GGT(U/L) TBiL(μmol/L) TC(mmol/L) TG(mmol/L)A組30治療前 82.2 ±31.2 87.2 ±20.7 130.8 ±42.8 32.4 ±16.0 6.5 ±2.0 2.8 ±0.8治療3 個月 32.2 ±12.5#* 30.2 ±10.2#* 48.8 ±19.5#* 13.2 ± 4.5#* 4.3 ±1.2#* 1.7 ±0.6#*停藥2 周 28.8 ±10.7#* 31.5 ±16.5#* 42.5 ±16.8#* 14.2 ± 5.8#* 4.1 ±1.0#* 1.5 ±0.5#*B組 30治療前 87.3 ±38.5 85.0 ±23.2 122.9 ±73.8 35.1 ±13.3 6.3 ±1.6 2.9 ±1.0治療3 個月 58.2 ±20.6# 57.8 ±23.2# 103.3 ±45.3 26.2 ± 8.2# 5.6 ±1.5 2.6 ±0.9停藥2 周 42.6 ±21.4# 52.1 ±20.4# 102.0 ±38.3 25.1 ±10.2#5.7 ±1.3 2.7 ±0.8

表2 三組治療前后 IL-6、TNF-α、FPG、Fins、HOMA-IR 比較(±s)

表2 三組治療前后 IL-6、TNF-α、FPG、Fins、HOMA-IR 比較(±s)

注:與本組治療前比較，ΔP ＜0.05;與對照組比較，*P＜0.05;與B 組同期比較，#P ＜0.05

組別 n IL-6(pg/mL) TNF-α(ng/mL) FPG(mmol/L) Fins(mU/L)HOMA-IR對照組10 4.1 ± 1.6 27.5 ±11.0 5.2 ±1.7 5.8 ±2.7 1.3 ±0.6 A組 30治療前 40.5 ±14.2* 56.2 ±25.3* 6.7 ±1.1* 11.7 ±5.1* 3.2 ±1.5*治療3 個月 5.6 ± 2.1Δ# 26.0 ±15.7Δ# 5.3 ±1.0Δ 6.5 ±4.6Δ#* 2.5 ±1.0Δ#*停藥2 周 5.9 ± 1.8Δ# 28.2 ±11.2Δ# 5.7 ±0.9Δ 6.2 ±3.8Δ#* 2.4 ±1.1Δ#*B組 30治療前 38.8 ±13.4* 58.6 ±28.5* 6.6 ±1.0 12.3 ±6.5 3.1 ±1.5治療3 個月 25.0 ±10.9Δ* 40.3 ±18.2Δ* 6.0 ±1.1 11.2 ±4.2* 3.0 ±1.6*停藥2 周 22.8 ± 9.8Δ* 38.5 ±15.2Δ* 5.8 ±0.8 10.6 ±4.5* 3.0 ±1.5*

3 討論

NAFLD是與IR和遺傳易感性密切相關的代謝性肝臟疾病，近年來其發病率明顯升高。隨病程進展，NAFLD的病理變化表現為單純性脂肪肝、脂肪性肝炎及其相關的肝硬化、肝細胞肝癌多個階段。目前，對NAFLD的發病機制尚不明確，臨床廣泛接受的發病機制是二次打擊學理論。第一次打擊是肝臟內脂肪聚集及其引起的IR。由于肝臟脂肪蓄積，尤其是脂肪酸和TG聚集可致胰島素清除率下降，即IR導致血清游離脂肪酸增多，肝細胞對脂肪酸的高攝入導致線粒體氧化超載，加重肝細胞內脂肪酸蓄積。第二次打擊是在脂肪變向非酒精性脂肪性肝炎的轉換過程中，脂肪酸對肝細胞產生毒性作用，伴隨體內氧自由基增多引起的脂質過氧化反應，TNF-α、IL-6等細胞因子顯著升高，導致肝細胞損傷，引起炎癥反應［6，7］。

PPC是來源于大豆的肝細胞保護劑，主要活性成分為1，2-亞油酰磷脂酰膽堿，其能增加肝細胞膜的流動性，修復破損的肝細胞膜及細胞器膜，加速體內脂肪分解，避免脂肪堆積;同時抑制TNF-α等炎性細胞因子產生，發揮保肝作用［8，9］。本研究結果顯示，PPC治療3個月后，A組的GGT、ALT、AST及血脂均明顯低于B組，且停藥2周后仍維持在低水平。提示PPI治療NAFLD療效好，作用持久，停藥后病情無反復。

宋新文等［10］研究證實，PPC可通過降低慢性乙肝患者的TNF-α等細胞因子水平，改善其肝功能。本研究結果發現，與B組比較，A組治療3個月及停藥2周后的TNF-α、IL-6明顯降低(接近正常水平)，Fins、HOMA-IR明顯好轉。提示PPC能明顯改善IR，糾正機體細胞因子紊亂狀態，遏制其病情進展，改善患者預后。

［1］范建高.非酒精性脂肪性肝病的過去、現在和將來［J］.中華肝臟病雜志，2007，15(9):641-643.

［2］Farrell GC，Lrter CZ.Nonalcoholic fatty liver disease:from steatosis to cirrhosis［J］.Hepatology，2006，43(2 Suppl 1):99-112.

［3］劉梅，陸倫根，曾民德.多烯磷脂酰膽堿對肝細胞保護機制的研究進展［J］.肝臟，2006，11(1):13-15.

［4］中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修改訂版)［J］.中華肝臟病雜志，2010，18(3):163-166.

［5］陳杰，張玉林，姜太一，等.流行性腮腺炎合并急性胰腺炎血清細胞因子的變化特征［J］.中國熱帶醫學，2013，13(10):1275-1277.

［6］Angulo P.Nonalcoholic fatter liver disease［J］.N Engl J Med，2002，346(16):1221-1231.

［7］Sanyal AJ，Campbell-sargent C，Mirshahi F，et al.Nonalcoholic steatohepatitis:association of insulin resistance and mitochondrial abnormalities［J］.Gasteroenterology，2001，120(5):1183-1192.

［8］石勝利，聶玉強，李喻元，等.非酒精性脂肪肝與血清脂聯素及胰島素抵抗的關系［J］.中華肝臟病雜志，2007，15(1):58-59.

［9］楊秀平，周長慧.多烯磷脂酰膽堿治療非酒精性脂肪性肝炎療效觀察［J］.吉林醫學，2009，30(15):1671.

［10］宋新文，申保生，王宏偉.多烯磷脂酰膽堿對慢性乙型肝炎患者細胞因子及肝纖維化指標影響［J］.中國肝臟病雜志(電子版)，2012，4(4):16-19.