腦微出血的危險因素及其臨床意義的研究進展

陳樂，孫曉江

腦微出血（cerebral microbleed，CMB）是腦小血管病變引起的一種亞臨床腦實質損害，以微小出血為主要特征。由于出血量少，臨床上無典型癥狀和體征。CMB在影像上的定義為T2*梯度回波（T2*gradient-recall echo，GRE）及磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI）序列上微小的直徑為2～5 mm的圓形低信號病灶。在不同的研究中對CMB的大小定義不一致，但常用最大直徑為5～10 mm[1]。CMB常出現在高血壓性腦病和腦淀粉樣血管病的人群中，在阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）和卒中患者中也十分常見，同時也見于健康老年人。不同人群CMB的發生率也不同，健康人群中的發生率為5%，缺血性卒中患者中為33.5%，出血性卒中患者中為60.4%[2]。隨著影像學的不斷發展，微出血的檢出率大大提高，引起CMB的危險因素及其在神經血管疾病中的作用也逐漸成為研究熱點?，F對CMB的危險因素和臨床意義做一綜述，以提高臨床工作者對CMB的認識。

1 腦微出血的危險因素

1.1 年齡 正常人隨著年齡增加CMB的發生率相應增高。Igase等[3]對377例（平均年齡67.6歲）健康老人進行顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，CMB的發生率為5.6%，簡單相關分析發現CMB的發生與年齡呈正相關。2010年Poels等[4]對社區內45歲以上的3979例健康人群進行橫斷面流行病學調查，此研究采用三維梯度回波SWI技術對腦葉區、基底節區和幕下區篩查，發現年齡在45～50歲的微出血的患病率為6.5%，80歲及80歲以上人群的患病率為35.7%。國內孔慶奎等[5]將576例受檢者年齡段分為6組：21～30歲、31～40歲、41～50歲、51～60歲、61～70歲、＞70歲，所有研究對象均完成磁敏感成像序列掃描，根據腦內有無微出血分為CMB組和無CMB組，結果發現CMB組平均年齡為（62.92±12.93）歲，無CMB組平均年齡為（55.67±14.52）歲，6組CMB的發生率分別為：9.7%、3.8%、14.5%、20.4%、24.8%、33.3%，CMB的相關性分析采用Logistic單因素分析得出CMB與年齡呈正相關［比值比（odds ratio，OR）=2.078，P=0.000］。由此可見，CMB多發生在年齡較大的群體中。

1.2 高血壓 長期的高血壓使腦小血管管壁的平滑肌被纖維組織或壞死組織取代，導致小血管破裂，血液外滲形成微出血。Jia等[6]在8000例因神經系統缺損癥狀的就診者中利用MRI篩查出393例微出血（定義為直徑＜10 mm）患者，其中有311例合并有高血壓，平均收縮壓為153.4 mmHg，收縮壓增高的微出血主要分布在5個部位：大腦中動脈、外側豆紋動脈、內側豆紋動脈、丘腦、腦干，對CMB的發生與腦動脈分支、性別、年齡、吸煙、高血壓等之間的關系采用多因素Logistic回歸分析得出高血壓是CMB的危險因素，發生在皮質下和幕下的微出血多與高血壓有關且以收縮壓過高為主。Pim等[7]對96例腔隙性梗死患者隨訪2年，動態監測血壓水平和新發CMB，最終發現有17例患者發生CMB，其中95%的患者收縮壓和舒張壓均較高?？梢姼哐獕簩е碌男⊙懿∽冊谖⒊鲅陌l生中起著重要作用，因此嚴格控制血壓水平將有效預防CMB灶的出現。

1.3 血脂水平 目前血脂水平和CMB的關系尚未明確。國內有研究納入100例腦血管病患者，根據MRI有無微出血分為微出血組和對照組（無微出血組），兩組患者基線資料差異無顯著性，結果發現微出血組患者血總膽固醇水平明顯高于對照組，但低密度脂蛋白膽固醇水平低于對照組，差異均具有顯著性[8]。這可能與高水平的總膽固醇增加血管通透性和低水平低密度脂蛋白膽固醇破壞血管完整性有關。但Lee等[9]入組172例有神經系統缺損癥狀的患者，根據顱腦MRI顯示的CMB病灶的數量分為4個等級：不存在（總數，0），輕度（1～2），中度（3～10），重度（≤10）。分別測定總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇。納入血壓、吸煙、血糖、腦白質疏松等危險因素進行多變量分析結果顯示總膽固醇水平（OR 10.91；95%CI 3.98～22.57）、高密度脂蛋白膽固醇水平（OR 3.46；95%CI 1.45～8.297）與CMB高度相關。一般認為高密度脂蛋白膽固醇高水平對血管具有保護作用，但該研究發現高密度脂蛋白膽固醇高水平與CMB的發生有關?？赡苡捎诟呙芏戎鞍啄懝檀妓骄哂须p重效應，在保護缺血性血管的同時使一些脆弱性小血管破裂。而Jeerakathil等[10]對472名健康人的橫斷面研究中發現CMB的發生率為4.7%，納入年齡、性別、收縮壓等危險因素，多因素Logistic回歸分析表明血清膽固醇水平與CMB無相關性（OR 1.04）。Orken等[11]納入105例腦出血患者，測定空腹血脂、血壓、空腹血糖等，顱腦MRI檢測CMB，多因素Logistic回歸分析顯示血脂水平與CMB無明顯相關性（OR 0.74；P=0.50）。因此，膽固醇水平與CMB之間的關系尚存有爭議，還需進一步研究證實。

1.4 基因 與微出血有關的基因因素包括基因多態性和基因突變。和微出血相關的最常見的基因多態性是位于19號染色體上的載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE），ε2/4是APOE的兩對等位基因，ε4/Aβ沉積在較大血管導致平滑肌損傷和血管壁增厚[12]，而ε2與纖維素樣壞死有關[13]。Maxwell等針對基因多態性和微出血meta分析納入10項研究（每項研究的樣本量都在100例以上），認為基因多態性與微出血相關（OR 1.22；95%CI 1.05～1.41；P=0.01）[14]。Vernooij等[4]篩查了1062例CMB患者的APOE基因型，發現ε4與腦葉CMB相關（OR 1.87，95%CI 1.25～2.81）。伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy，CADASIL）是由NOTCH3基因突變引起的小動脈病變，以反復卒中發作、進行性認知障礙和精神異常為主要臨床表現，該群體中CMB的檢出率為25%～69%。Oberstein等[15]對63例CADASIL及家庭成員行顱腦MRI的檢查，發現31%CADASIL變異攜帶者伴有CMB，和微出血相關的危險因素有年齡（P=0.008）、抗血小板藥物的使用（P=0.025）、NOTCH3基因突變（P=0.017），校正年齡后只有NOTCH3基因突變與微出血相關。該研究認為NOTCH3基因突變是CMB的獨立危險因素，但該研究樣本數較少，結果有待進一步證實。

1.5 腦白質疏松 Hachinsk于1987年首次提出腦白質疏松這一影像學概念。在顱腦計算機斷層掃描（computed tomography，CT）上腦白質疏松呈現為斑片狀或點狀低密度灶，主要位于大腦皮質下、側腦室周圍和半卵圓中心區，在顱腦MRI T2加權像呈高信號。日本學者Yamada等[16]利用三維梯度回波SWI技術檢出389例微出血（直徑＜10 mm）患者。根據Fazekas量表將腦室旁和深部白質病變分開評分。采用Pearson相關分析，得出微出血與腦室旁高信號（paraventricular hyperintensity，PVH）和深部白質高信號（deep white matter hyperintensity，DWMH）高度相關，Pearson相關系數分別為0.48和0.37。范剛峰等[17]納入經顱腦MRI診斷為CMB患者200例，根據CMB病灶數將其分為輕度（1～5個）組111例，中度（6～15個）組59例，重度（＞15個）組30例。并記錄性別、年齡、血壓、血脂，參照無病灶為0分、點狀病灶為1分、病灶早期融合為2分、病灶呈片狀融合為3分，評定腦白質疏松程度[18]，分析CMB嚴重程度的危險因素。Spearman相關分析顯示CMB嚴重程度與腦白質疏松程度呈正相關（r=0.392），多因素Logistic回歸分析顯示腦白質疏松程度是影響CMB程度的獨立危險因素（OR 3.250，95%CI 2.351～4.665，P=0.003）。眾多研究表明，腦白質疏松與微出血密切相關，因此臨床發現腦白質疏松患者應進一步行顱腦MRI檢查，判斷是否伴微出血，為患者的個體化治療提供信息。

1.6 其他 目前同型半胱氨酸與微出血的關系尚有爭議，還需大樣本前瞻性研究加以證實。此外，血糖水平、體重指數、性別等也被認為是微出血的危險因素，但相關研究較少，缺乏有力證據。

2 微出血的臨床意義

2.1 微出血與腦淀粉樣血管病 腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）是無腦血管病危險因素腦葉出血患者發病的主要原因，多見于70歲以上的老年人，以癡呆、反復腦葉出血為主要臨床癥狀。CAA是由淀粉樣物質沉積在血管壁，造成血管損傷而引起的。匹茲堡復合物B（Pittsburgh compound B，PiB）是β淀粉樣蛋白正電子顯像劑，用于AD的早期診斷，CAA患者PiB分布體積大小與多發性微出血和復發性微出血有關[19]。Dierksen等[20]入組16例CAA非癡呆患者（根據波士頓診斷標準，7例病理學支持，9例多發腦葉出血），用T2*SWI檢測CMB，伴有CMB的CAA患者中PiB沉積量明顯高于正常老年人群（P=0.002），PiB沉積量圍繞CMB呈一同心圓狀（該同心圓由5個圓環組成，相鄰2個圓差2 mm），并且隨著離CMB病灶的距離增加，沉積量逐漸減少（P＜0.0001），該研究認為CMB易發生于淀粉樣蛋白沉積較多的血管部位，推測CMB的發生與CAA有關。在某些情況下尚不能確定PiB是血管還是淀粉性物質，因此這個結論存在一定的爭議，未來需要更先進的影像學技術鑒別PiB的性質。目前世界上CAA的定義不明確，盡管2010年Linn等對CAA的定義進行了修訂，但CAA的確認仍需要病理學診斷。盡管目前尚未有阻止或逆轉淀粉樣蛋白的有效方法，但通過MRI技術觀察CMB的進展可以評估CAA的嚴重度，將CAA的危害降到最低。

2.2 腦微出血與腦出血 CMB反映了小血管的出血傾向，與腦出血的關系密切。日本的一項研究通過顱腦MRI對平均年齡62.1歲的2102例健康人進行篩查，最終發現93例CMB患者，平均隨訪3.6年，定期復查MRI，并記錄血壓、年齡、血糖等危險因素，最終有10例出現繼發性腦出血。多因素Logistic回歸分析得出CMB與繼發性腦出血具有相關性（OR 50.2，95%CI 16.7～150.9）[21]。Jeon等[22]對63例急性腦出血患者進行了平均23.3個月的隨訪，分別將MRI上微出血的數目、性別、年齡、血壓、血脂等納入多因素Logistic回歸分析，結果表明基線期微出血的數目與再發腦出血相關（P＜0.0001）。上述縱向研究顯示CMB可能對再發腦出血有預測價值，因此對MRI發現的微出血患者進行干預治療可能會減少腦出血的發生。

2.3 腦微出血與認知功能 眾多研究資料顯示，微出血增加認知障礙的風險和促進認知水平的下降。這可能是由于微出血造成局部或廣泛的腦組織損害。Rosidi等[23]的一項病理研究表明，雖然微出血不直接引起神經損傷，但可導致局部的持續炎癥反應，這種炎癥反應與血漿滲出有關，從而引起神經元功能障礙和細胞死亡。有研究證實，微出血患者的認知功能下降，Qiu等[24]的一項大規模的以社區人群為研究對象的隊列研究，對3906例微血管病變患者（平均年齡為76歲，58%為女性）MRI上微出血病灶評估，并測試患者的記憶力、信息處理速度、執行功能，納入年齡、教育程度、血壓、血糖等危險因素，多因素回歸分析得出位于大腦半球深部及幕下的微出血其信息處理速度及執行功能受損嚴重。但認知功能與微出血的部位是否有關還存在分歧。Rotterdam的研究指出，除了記憶力，腦葉微出血與其他認知功能無關。調整年齡、教育等混雜因素后發現深部微出血與認知功能無顯著相關性[23]。荷蘭的一項研究表明深部微出血與整體認知、神經運動速度、注意力有關，而腦葉微出血與上述認知功能無關[25]。因此，微出血與認知功能間存在相關性，但出血的部位不同與各項認知功能的相關性不同。

2.4 腦微出血與抗血小板、抗凝、抗栓治療 目前，抗血小板和抗凝藥物廣泛用于缺血性卒中的預防。一些研究發現，缺血性卒中患者使用抗血小板藥物增加微出血的發生率。Vernooij等[26]對1062例有腦血管危險因素或既往有卒中史的患者檢測微出血的發生情況，探討微出血的發生與服用抗血栓藥物之間的關系。結果顯示服用抗血小板藥物與未服用藥物的對照組相比，服用藥物者發生微出血更為普遍。Huang等[27]對719例缺血性卒中患者隨訪了18個月，這些患者接受了阿司匹林或西洛他唑抗血小板治療，其中11例患者出現腦出血，且這些患者之前都曾發生過微出血?？梢娍顾ㄋ幬锸够颊攉@益的同時也增加了伴有微出血患者的出血風險，發現微出血對評價缺血性卒中患者預防措施的安全性具有重要意義。

2.5 腦微出血與情感障礙 雖然目前CMB和情感障礙關系的研究很少，但有研究表明CMB與抑郁的發生有關。Tang等[28]入組235例急性腔隙性腦梗死患者，通過15項老年抑郁量表評分，納入性別、糖尿病、教育等因素進行多因素回歸分析發現腦葉微出血與卒中后抑郁的發生相關（OR 2.08，P=0.032）。這可能由于病灶破壞邊緣-皮質-紋狀體-蒼白球-丘腦神經環路，影響情緒調節過程。晚發性抑郁患者是指首次發病于老年期（不包括早發性抑郁持續至老年期）或老年期復發的患者。國內學者劉學源等[29]第一次報道了在非卒中老年人群中CMB與晚發性抑郁的關系，該研究納入性別、高血壓、糖尿病、教育年數等危險因素，發現CMB的存在與晚發性抑郁的發病率相關，腦葉微出血是晚發性抑郁的獨立危險因素（OR 1.165，P=0.668）。CMB作為腦小血管病的一種，可能與腦白質病變引起抑郁的機制相類似，即病變引起神經元缺失，破壞控制情緒的神經通路，從而導致情感障礙[30]。未來還需要更多的研究探索CMB及發生部位與不同類型抑郁的關系，進一步證實其發病機制。

微出血作為潛在疾病、卒中并發癥、認知障礙的預測因子，越來越受到重視。但仍有一些問題需要解決，包括微出血在老年人中的發病率和疾病在不同階段時的發病率?，F在還不清楚，微出血是腦血管和AD患者認知障礙的直接病因，還是僅僅是一些疾病潛在的病理標記。隨著研究的深入，微出血將會在臨床工作中發揮更重要的作用。

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【點睛】

本文對腦微出血的危險因素做了較全面歸納，分析其臨床意義，加強了對腦微出血的認識。