侵入性神經刺激治療頑固性神經痛

1 術前臨床和社會-心理評估

在考慮侵入性電刺激治療之前，必須先進行評估，以便選擇使用這種技術的最合適人選，并告知患者可能的效果，以免患者對治療效果預期過高。這種評估需要確定神經痛的特點，疼痛的生理合并癥(尤其是伴有纖維增生)和心理合并癥的存在。記錄以前藥物治療和非藥物治療的效果，確定是否存在使用神經刺激治療的常見禁忌證(凝血障礙，嚴重的心臟病，慢性感染，其他合并癥)。最后，如果患者的生命預期少于6個月，不應再考慮手術[3]。在治療之前，應做充分的心理及精神病學評價。應該綜合考慮心理專家與精神病學專家的多學科咨詢意見，尤其是要評估患者的期望值、擔憂和相關刺激技術的效果，以及任何嚴重的或代謝失調性精神科合并癥(尤其是嚴重的抑郁或精神疾病)、任何上癮行為、存在手術禁忌、順應性差和不能充分理解治療、并缺乏社會和家庭支持、牽涉任何訴訟、在手術治療之前患者仍等待經濟補償(尤其是工傷)。只要可能，這些都必須解決。

2 侵入性神經電刺激的種類

2.1 周圍神經刺激(PNS) 周圍神經刺激技術已經應用了10年，幾乎適用于各種頑固性神經痛，只要在疼痛區存在一定的感覺。然而，到目前為止大部分結果來自于病歷報告和回顧性研究，仍需要大量隨機對照研究以確定其效果的持續性和更明確的指征[4]。

2.2 枕神經刺激(ONS) 枕神經刺激可以在局麻或全麻下實施。經乳突或中線切口，皮下安置扁平或圓柱電極與枕神經接觸。然后，電極與植入于鎖骨或腹部皮下的刺激器連接。文獻中描述了4種指征用于顱面區：累及三叉神經支配區的帶狀皰疹后神經痛；眶上、眶下神經，枕神經功能障礙有關的損傷后或手術后神經痛；變異性偏頭痛表現出枕部痛和不適；及枕神經痛或頸源性枕痛。枕神經刺激緩解疼痛的機理到目前為止仍不十分清楚[5]。枕神經刺激治療慢性頭痛、枕神經痛有效率在68%[6]。一個6年的回顧性研究結果表示，其長期效果也比較肯定[7]。枕神經刺激還被用來治療偏頭痛：非隨機試驗80%的患者、隨機對照試驗40%的患者疼痛減輕了50%[5]，并發癥的發生率為31.5%。主要是感染，與植入材料的置換有關[6]。腰周圍神經刺激治療腰部慢性疼痛，腰部周圍神經刺激，電極被放置于脊髓兩側皮下，最大疼痛點處，然后在皮下與脈沖發生器連接。用于治療腰椎手術失敗綜合征中的腰痛和腿痛。腰周圍神經刺激的效果：為數不多的研究對此進行了評估，有些研究[8-9]顯示在總共50位患者中70%的腰痛減輕，結果令人鼓舞。該技術的優點是簡單易行，創傷小，手術風險低。

2.3 經皮脛神經刺激(PTNS)及外陰刺激治療頑固性骨盆和會陰痛這種治療的優點是技術簡單，刺激針通常置于脛后神經至內踝，該技術也用于治療尿頻和尿失禁。一個使用模擬刺激的隨機對照試驗研究[10]：89位患者，40%患者的疼痛減輕，66%的患者改善了相關癥狀(尿頻，排尿量，尿失禁)。一個外陰神經直接刺激非對照試驗[11]報告71%患者疼痛減輕超過50%，大部分是頑固性骶神經痛。

3 神經根刺激(NRT)

神經根刺激，尤其是骶神經根刺激，是一種有效地治療非梗阻性尿潴留及尿失禁技術，它還被用于治療頑固性骨盆痛和外陰痛。這種技術包括在熒光鏡引導下經S3后骶孔經皮植入電極于骶根上。建議在植入永久電極之前，進行4～7 d的試驗期。在試驗期后，電極植入率為60%～70%。大約40%的患者有良好的長期效果[12]?？赡艿倪m應證還有慢性骨盆痛，間質性膀胱炎，疼痛性膀胱綜合征，先天性肛門痛，外陰陰道炎?，F有的研究是非對照性的，通常是小樣本的，并發癥大約為25%。直接的外陰刺激最近被用來代替骶神經根刺激，在一個84例患者的非對照研究中[11]，報告71%的患者疼痛緩解超過50%，而他們中93%以前用骶神經根刺激難以緩解。

4 脊髓刺激(SCS)

4.1 作用機理脊髓刺激從1967年開始用于治療頑固性神經痛[13]，其作用機理仍不清楚。可能的機理有閘門控制學說；SCS降低了脊髓膠質細胞的活性[14]；SCS的作用基礎是逆向激活脊柱神經纖維，從而抑制脊髓后角的中間神經元[15]。

4.2 效果和建議選擇適應證很重要，觸覺和本體感覺在疼痛區必須至少部分保留；用體感誘發電位評估，脊髓功能必須未受損。術前經皮神經電刺激(TENS)能明顯地緩解疼痛。腰手術失敗綜合征是最常見的指征，其次是復雜區域疼痛綜合征，還用于頑固心絞痛、不能手術或血管治療的嚴重肢體缺血，更多的適應證可能有幻肢痛，慢性頑固性頭、面、頸痛或上肢痛，不能手術的椎管狹窄等。

腰椎手術失敗綜合征：2個隨機對照試驗(n＝81)，6～12個月隨訪結果顯示，疼痛緩解，功能和生活質量方面明顯改善[16]。另外兩個類似的多中心，前瞻，非盲，平行隨機對照試驗的結果顯示SCS治療后，患者腰痛明顯減輕[17-18]。復雜區域性疼痛綜合征(CRPS)：雖然SCS是廣泛用于治療復雜區域性疼痛綜合征的方法之一，然而，卻很少能達到完全解除疼痛，其效果隨時間推移而減小。有研究鞘內注射巴氯芬，可以提高SCS治療神經痛的效果[19]。近年出現使用高頻(10 KHz)脊髓刺激治療慢性頑固性腰、腿痛的研究。Van Buyten等[20]使用高頻SCS治療慢性腰腿痛的前瞻、非盲、多中心臨床試驗檢驗其效果和安全性。共有83位患者參加研究，都有明顯的慢性腰腿痛，通過植入硬膜外的電極進行高頻刺激治療。使用目測類比評分法評價疼痛。研究結束時，88%的患者腰腿痛明顯減輕，治療后6個月時，仍有74%的患者疼痛減輕超過50%。Al-Kaisy等[21]作了類似的研究，但術后觀察了24個月。結果提示高頻腰周圍神經刺激治療慢性腰腿痛效果明顯，且安全，無異常感覺發生。

5 侵入性大腦刺激治療頑固性神經痛

腦深部刺激 (Deep brain stimulation，DBS)是Mazars于1974年首次提出，治療與傳入神經損害有關的神經疼痛。其后的研究報告了超過600位患者的DBS效果。由于SCS和DBS在治療腦卒中后頑固性疼痛方面效果有限，研究人員開始尋找更表淺的皮質刺激目標，尤其是運動皮質。從那以后，一些研究證實中央前回運動皮質可作為緩解疼痛的一個有效刺激目標。這些發現通過根據影像引導的神經導航經顱磁刺激的研究證實[22]。

5.1 作用機理

5.1.1 腦深部刺激(DBS) 腦深部刺激治療神經痛的作用與植入電極的位置有關。動脈周圍灰質和腦室周圍灰質刺激的止痛機理可能緣于增加內啡肽的分泌，這種作用可以被納絡酮逆轉[23]。然而，這種內啡肽的增加并沒有在所有患者身上都能觀察到，提示還存在與內啡肽無關的作用機理[24]。這種情況還發生于刺激感覺性丘腦引起的止痛，尤其是腹后側核時引起的麻醉。在腹后側核，神經元間伽馬能產生神經抑制[25]。

5.1.2 運動皮質刺激(MCS) 運動皮質刺激的作用機理涉及疼痛調節的不同結構及不同通路。運動皮質刺激最初激活水平分布于中央前回皮質表面的軸突。然而這些神經通路引起的生物學效應可能離刺激點很遠。不同的神經影像學和神經生理學研究支持下列作用機理：加強皮質間的伽馬能抑制[26]；降低丘腦與慢性神經痛有關的興奮[27]。增加不同結構的內啡肽分泌，尤其是扣帶回皮質和導水管周圍皮質[28]。最近的研究提示，MCS調節神經痛患者中樞的腦電β節律，從而喚起神經痛患者的中樞抑制作用[29]。

5.2 效果及建議

5.2.1 腦深部刺激一個DBS治療截肢后幻肢痛及臂叢神經撕裂后神經阻滯痛的研究，刺激對側，腹后外側丘腦，效果良好[30]。另一個研究，197位患者參加，85位患者接受DBS：9位是截肢，7位是臂叢神經撕裂，31位腦卒中，13位脊髓病，15位頭和面部疼痛，10位是復合性疼痛。近70%患者術后保持植入6個月。66%患者獲得不同效果，截肢者改善率為89%，腦卒中者為70%[31]。另外，DBS在減輕疼痛強度的同時，還能明顯改善患者的情緒、焦慮及生活質量[32]。以下幾點需要前瞻性試驗和隨機對照研究加以明確，最佳刺激對象的界定：動脈周圍灰質和腦室周圍灰質，或丘腦，效果和風險率近年趨向于改善，但這項技術在治療和手術上的應用仍受限，雖然在英國獲得臨床許可，但在美國仍未獲得食品與藥品管理局批準用于慢性疼痛的臨床治療[33]。

5.2.2 運動皮質刺激已經發表的隨機對照試驗表明，許多類型的頑固性中樞或周圍神經痛可能通過運動皮質刺激得到改善[34-37]。60%～65%的患者能得到一個可喜的結果(超過40%的疼痛緩解)[38]。具體地說，運動皮質刺激對卒中后神經痛患者60%有效，對三叉神經痛患者75%有效，對脊髓損傷患者的疼痛60%有效，幻肢痛53%有效，臂叢神經損傷45%有效[39]。

5.3 并發癥腦深部刺激和運動皮質刺激這兩種技術的副作用發生率都比較低。最常見的并發癥是植入脈沖發生器處的感染：發生率從0到15%～30%。運動皮質刺激被認為比腦深部刺激更安全，因為其沒有顱內出血的風險，而顱內出血可以導致永久的神經損害甚至死亡[40]。腦深部刺激只能由受過訓練的，并且經驗豐富的外科醫生完成，而運動皮質刺激的技術相對簡單，經過簡單訓練的醫生就可以完成。

6 結論

只有患者在被告知侵入性神經電刺激技術可能的效果和風險，并在患者自己同意治療后，才可考慮在多學科參與的情況下使用該技術治療。侵入性電刺激的指征要求兩種情況：無創刺激療法有良好反應，在這種情況下，預示侵入性電刺激也能有良好的效果；經過高質量的常規醫療手段治療后沒有效果。隨著植入設備及神經影像學的技術進步，可以肯定，這些技術在未來幾年將會有更大的發展。

[1]Nizard J，Lefaucheur JP，Helbert H，et al.Non-invasive stimulation therapies for the treatment of refractory pain[J].Discov Med，2012，14(74)：21-31.

[2]AliM，Saitoh Y，Oshino S，etal.Differentialefficacy of electrical motor cortex stimulation and lesioning of the dorsal root entry zone for continuous versus paroxysmal pain after brachial plexus avulsion[J].Neurosurgery，2011，68(5)：1252-1257.

[3]Fontaine D.Neurosurgical treatment of chronic pain[J].Rev Prat，2013，63(6)：805-809.

[4]Deogaonkar M，Slavin KV.Peripheralnerve/field stimulation for neuropathic pain[J].Neurosurg Clin N Am，2014，25(1)：1-10.

[5]Tavanaiepour D，Levy RM.Peripheral neuromodulation for treatment of chronic migraine headache[J].Neurosurg Clin N Am，2014，25(1)：11-14.

[6]Ducic I，Felder JM 3rd，Fantus SA.A Systematic Review of Peripheral Nerve Interventional Treatments for Chronic Headaches[J].Ann Plast Surg，2013(12)：25.

[7]Palmisani S，Al-Kaisy A，Arcioni R，et al.A six year retrospective review of occipital nerve stimulation practice——controversies and challenges of an emerging technique for treating refractory headache syndromes[J].J Headdche Pain，2013，6(14)：67.

[8]Mironer YE，Hutcheson JK，Satterthwaite JR，et al.Prospective，two-part study of the interaction between spinal cord stimulation and peripheral nerve field stimulation in patients with low back pain：development of a new spinal-peripheral neurostimulation method[J].Neuromodulation，2011，14(2)：151-154.

[9]Burgher AH，HuntoonMA，Turley TW，et al.Subcutaneous peripheralnerve stimulation with inter-lead stimulation for axial neck and low back pain：case series and review of the literature[J].Neuromodulation，2012，15(2)：100-106.

[10]Kabay S，Kabay SC，Mehmet Y，et al.Efficiency of Posteri or Nerve Stimulation in Category IIIB chronic prostatis/chronic pelvic pain.A sham-controlled comparative study[J].Urol Int，2009，83(1)：33-38.

[11]Peters KM，Killinger KA，BogulawskiBM，etal.Chronic pudendal neuromodulation：expanding available treatment op tions for refractory urologic symptoms[J].Neurourol Urodyn，2010，29(7)：1267-1271.

[12]Rigaud J，Delavierre D，Sibert L，et al.Neurostimulation techniques in the therapeutic management of chronic pelvic and perineal pain[J].Prog Urol，2010，20(12)：116-123.

[13]Shealy CN，Morimer JT，Reswich JB.Electrical inhibition of pain by stimulation of dorsalcolumn：a preliminary report[J].J Int Anesth Res Soc，1967(46)：489-491.

[14]Sato KL，Johanek LM，Sanada LS，et al.Spinal cord stimulation reduces mechanical hyperalgesia and glial Cell activa tion in animalswith neuropathicpain[J].Anesth Analg，2014，118(2)：464-472.

[15]Yampolsky C，Hem S，Bendersky D.Dorsalcolumnstimula tor applications[J].Surg Neurol Int，2012，3(Suppl4)：275-289.

[16]Mailis-Gagnon A，Furlan AD，Sandoval JA，et al.Withdrawn：Spinal cord stimulation for chronic pain[J].Cochrane Database Syst Rev，2013(22)：11.

[17]Rigoard P，Desai MJ，North RB，et al.Spinal cord stimulation for predominant low back pain in failed back surgery syndrome：study protocol for an international multicenter randomized controlled trial[J].Trials，2013，7(14)：376.

[18]Tiede J，Brown L，Gekht G，et al.Novel spinal cord stimulation parameters in patients with predominant back pain[J].Neuromodulation，2013，16(4)：370-375.

[19]Goto S，Taira T，Horisawa S，et al.Spinal cord stimulation and intrathecalbaclofen therapy：combined neuromodulation fortreatmentof advanced complex regionalpain syndrome[J].Stereotact Funct Neurosurg，2013，91(6)：386-391.

[20]Van Buyten JP，Al-Kaisy A，Smet I，et al.High-frequency spinalcord stimulation forthe treatmentofchronic back pain patients：results of a prospective multicenter European clinical study[J].Neuromodulation，2013，16(1)：59-65.

[21]Al-Kaisy A，Van Buyten JP，Smet I，et al.Sustained Effectiveness of 10 kHz High-Frequency Spinal Cord Stimulation forPatientswith Chronic，Low Back Pain：24-Month Results of a Prospective Multicenter Study[J].Pain Med，2013(12)：5.

[22]Fontaine D，Christophe J，Raoul S，et al.Treatment of refractory chronic cluster headache by chronic occipital nerve stimulation[J].Cephalalgia，2011，31(10)：1101-1105.

[23]Hosobuchi Y，Adams JE，Linchitz R.Pain relief by electrical stimulation of the central gray matterin humans and its reversal by naloxone[J].Science，1977(197)：183-186.

[24]Young RF，Chambi VI.Pain relief by electrical stimulation ofthe periaqueducaland periventricular gray matter.Evidence for non opioid mechanism[J].J Neurosurg，1987(66)：364-371.

[25]Amtage F，Feuerstein TJ，Meier S，et al.Hypokinesia upon PallidalDeep Brain Stimulation of Dystonia：Supportof a GABAergic Mechanism[J].Front Neurol，2013，5(4)：198.

[26]LefaucheurJP，Menard-LefaucheurI，Goujon C，et al.Predictive value of rTMS in the identification of responders to epiduralmotorcortex stimulation therapy forpain[J].J Pain，2011，12(10)：1102-1111.

[27]Tsubokawa T，Katayama Y，Yamamoto T，et al.Chronic motorcortex stimulation in patientswith thalamic pain[J].J Neurosurg，1993(78)：393-401.

[28]Maarrawi J，Peyron R，Mertens P，et al.Motor cortex stimulation for pain control induces changes in the endogenous opioid system[J].Neurology，2007(69)：827-834.

[29]Reyns N，Derambure P，DuhamelA，etal.Motorcortex stimulation modulatesdefective centralbeta rhythmsin pa tients with neuropathic pain[J].Clin Neurophysiol，2013，124(4)：761-769.

[30]Pereira EA，Boccard SG，Linhares P，etal.Thalamic deep brain stimulation forneuropathic pain afteramputation or brachial plexus avulsion[J].Neurosurg Focus，2013，35(3)：7.

[31]Boccard SG，Pereira EA，Moir L，et al.Long-term outcomes of deep brain stimulation forneuropathicpain[J].Neurosurgery，2013，72(2)：221-230.

[32]Gray AM，Pounds-Cornish E，Eccles FJ，et al.Deep brain stimulation as a treatment for neuropathic pain：a longitudinal study addressing neuropsychological outcomes[J].J Pain，2013(9)：1384-1389.

[33]Moore NZ，Lempka SF，Machado A.Central neuromodulation for refractory pain[J].Neurosurg Clin N Am，2014，25(1)：77-83.

[34]Fontaine D，Christophe J，Raoul S，et al.Treatment of refractory chronic cluster headache by chronic occipital nerve stimulation[J].Cephalalgia，2011，31(10)：1101-1105.

[35]Nardone R，H ller Y，Leis S，et al.Invasive and non-invasive brain stimulation for treatment of neuropathic pain in patients with spinal cord injury：A review[J].J Spinal Cord Med，2013(7)：13.

[36]Mandat T，Koziara H，Barszcz S，et al.Motorcortex stimu lation in the treatment of neuropathic pain[J].Neurol Neurochir Pol，2012，46(5)：428-435.

[37]Moore NZ，Lempka SF，Machado A.Central neuromodulation for refractory pain[J].Neurosurgery Clinics North America，2014，25(1)：77-83.

[38]Lefaucheur JP，Drouot X，Cunin P，et al.Motor cortex stimulation for the treatment of refractory peripheral neuropathic pain[J].Brain，2009(132)：1463-1471.

[39]Nizard J，RaoulS，Nguyen JP，etal.Invasive stimulation therapies for the treatment of refractory pain[J].Discov Med，2012，14(77)：237-246.

[40]Levy R，Deer TR，Henderson J.Intracranial neurostimulation for pain control：a review[J].Pain Physician，2010，13(2)：157-165.

2014-08-12)

1005-619X(2014)11-0980-03

10.13517/j.cnki.ccm.2014.11.009