貝伐單抗聯合培美曲塞加順鉑一線化療方案在肺癌中的應用價值研究

耿慧琴

貝伐單抗聯合培美曲塞加順鉑一線化療方案在肺癌中的應用價值研究

耿慧琴①

目的：研究貝伐單抗聯合培美曲塞+順鉑化療方案在肺癌中的應用價值。方法：將240例進展期非小細胞肺癌患者隨機分為給予貝伐單抗聯合培美曲塞＋順鉑化療的觀察組和給予培美曲塞＋順鉑化療的對照組，觀察化療后近期療效指標、腫瘤內分泌指標以及遠期療效指標。結果：①觀察組患者的整體緩解情況優于對照組，客觀有效率和疾病控制率均高于對照組，其差異有統計學意義(x2=8.382，x2=5.992；P＜0.05)；②治療后，兩組患者的血管內皮生長因子VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平均低于治療前，且觀察組患者的VEGF-A、VEGF-B和VEGF-C水平低于對照組，其差異有統計學意義(t=6.263，t=6.094，t=5.892；P＜0.05)；③觀察組患者的1年、3年、5年生存率高于對照組，其差異有統計學意義(x2=6.883，x2=7.273，x2=6.274，P＜0.05)。無進展生存時間、總生存時間均高于對照組，其差異有統計學意義(t=9.752，t=7.883；P＜0.05)。結論：貝伐單抗聯合培美曲塞+順鉑化療方案有助于促進腫瘤緩解、降低VEGF水平、抑制腫瘤血管新生及延長整體生存時間，具有積極的臨床價值。

肺癌；化療；貝伐單抗；血管內皮生長因子

[First-author’s address] The Second Departent of Internal Medicine, The fifteenth People's Hospital of Zhengzhou City, Zhengzhou 450041, China.

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤，具有發病率和病死率高的特點。目前，針對晚期肺癌患者多采用第三代細胞毒性藥物培美曲塞聯合順鉑作為一線化療方案，雖然能夠取得一定的近期療效，但患者的5年生存率仍不理想。近年來提出的分子靶向治療是利用靶向治療藥物的特異性阻斷腫瘤組織內該靶點的生物學功能，進而在分子水平逆轉腫瘤細胞的惡性生物學行為。貝伐單抗是一類能夠拮抗血管內皮生長因子(vascu1ar endothe1ia1 growth factor，VEGF)的靶向治療藥物，國外已有臨床資料證實了該藥物在肺癌治療中的價值。本研究分析了貝伐單抗聯合培美曲塞＋順鉑化療方案在肺癌中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1月至2012年12月期間中國長城鋁業公司職工總醫院收治的非小細胞肺癌患者240例。采用隨機數表法將入組者分為給予貝伐單抗聯合培美曲塞＋順鉑化療的觀察組和給予培美曲塞＋順鉑化療的對照組，每組120例。觀察組患者中男性78例，女性42例；年齡52～67歲，平均年齡為(59.3±7.3)歲。對照組患者中男性76例，女性44例；年齡51～68歲，平均年齡為(58.8±6.9)歲。

納入標準：①明確的非小細胞肺癌診斷；②結合支氣管鏡檢查、CT檢查及病理學檢查判斷為TNM分期為Ⅲ期或Ⅳ期；③符合化療指征；④取得患者知情同意，簽署知情同意書。兩組患者基本資料無差異，具有可比性。

1.2 治療方法

(1)觀察組。給予貝伐單抗聯合培美曲塞＋順鉑化療：第1 d靜脈滴注貝伐單抗7.5 mg/kg，培美曲塞500 mg/m2；第1～3 d靜脈滴注順鉑75 mg/m2。

(2)對照組。給予培美曲塞＋順鉑化療：第1 d，靜脈滴注培美曲塞500 mg/m2，第1～3 d靜脈滴注順鉑75 mg/m2。

1.3 觀察指標

(1)兩組患者的近期療效。參照實體瘤療效評價標準(response eva1uation criteria in so1id tumors，RECIST)1.1版評價兩組患者的近期療效，包括：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病變穩定(SD)、病變進展(PD)。客觀有效率(ORR)＝(CR＋PR)÷總例數；疾病控制率(DCR)＝(CR＋PR＋SD)÷總例數。

(2)兩組患者的腫瘤內分泌指標。治療前及治療后8周時分別采集兩組患者的外周血，離心后取血清檢測腫瘤內分泌指標，包括VEGF-A、VEGF-B以及VEGF-C。檢測方法：酶聯免疫吸附試驗(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay，ELISA)，檢測試劑由Roche公司提供。

(3)兩組患者的遠期療效指標。觀察兩組患者的遠期療效指標，包括治療后1年、3年和5年時的生存率以及無進展生存時間(PFS)、總生存時間(OS)。PFS為從開始化療到全身任何部位腫瘤進展或死亡的時間，OS為從化療開始到任何原因引起死亡所經歷的總時間。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0軟件進行分析，計量資料采用均數±標準差表示(x±s)，治療前后的比較采用兩配對樣本t檢驗、兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料采用頻數和率表示、用卡方檢驗分析；等級資料采用頻數和率表示、用非參數秩和檢驗分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的近期療效

觀察組患者的整體緩解情況優于對照組，客觀有效率和疾病控制率均高于對照組，其差異有統計學意義(x2＝8.382，x2＝5.992；P＜0.05)(見表1)。

2.2 兩組患者的腫瘤內分泌指標

治療前，兩組患者腫瘤內分泌指標無顯著差異；治療后，兩組患者的VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平均低于治療前；觀察組患者的VEGF-A、VEGF-B和VEGF-C水平低于對照組，其差異有統計學意義(t=6.263，t=6.094，t=5.892；P＜0.05)(見表2)。

表1 觀察組和對照組患者的近期療效比較

表2 觀察組和對照組患者的腫瘤內分泌指標比較(x±s)

2.3 兩組患者的遠期療效

觀察組患者的1年、3年和5年生存率高于對照組，其差異有統計學意義(x2=6.883，x2=7.273，x2=6.274；P＜0.05)；兩組患者的無進展生存時間、總生存時間均高于對照組，其差異有統計學意義(t=9.752，t=7.883；P＜0.05)(見表3)。

表3 觀察組和對照組患者的遠期療效比較

3 討論

化療是臨床上治療晚期肺癌的主要方式，目前以鉑類化療藥物為基礎聯合第三代細胞毒性化療藥物已經成為了一線化療的標準方案[1]。在第三類細胞毒性化療藥物中，培美曲塞是一類多靶點的抗葉酸化療藥物，在肺癌的化療中顯示出了積極的應用價值[2]。該藥物能夠通過抑制胸腺酸合成酶、二氫葉酸還原酶及甘氨酰胺核苷甲基轉移酶的活性來阻遏嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的生成過程，進而影響腫瘤細胞基因轉錄過程中DNA和RNA的合成，使其增殖過程停留在S期[3]。David等[4]在前瞻性多中心臨床Ⅲ期試驗中對比了吉西他濱聯合順鉑和培美曲塞聯合順鉑化療方案在肺癌中的治療價值，其結果顯示，應用培美曲塞化療的患者中位生存時間更長、不良反應更小?；诖耍绹鴩⒕C合癌癥網絡(NCCN)在2009年將培美曲塞聯合順鉑作為肺癌治療的一線化療方案。

盡管隨著第三類化療藥物培美曲塞的廣泛使用，晚期肺癌患者的生存質量和生存時間均得到了明顯改善，其中位生存時間達到了10～12個月，緩解率超過35%，一年生存率達到30%～35%。但是，仍有部分患者化療失敗，且該化療方案的5年生存率＜10%，其遠期臨床價值仍不理想[5]。目前的研究認為，患者化療失敗及5年生存率低下等情況的出現與腫瘤局部浸潤和遠處轉移相關，而在此過程中，腫瘤組織相關的新生血管形成又發揮了尤為重要的作用[6]。

當腫瘤瘤體的直徑增加到＞2 cm時，需要獨立的血管系統來維持其增殖、侵入等生物學行為。肺癌組織本身具有極強的內分泌功能，可合成并分泌大量促血管生成的細胞因子來介導血管新生的過程[7]。其中，VEGF是目前發現的參與腫瘤血管新生過程中功能最強、特定性最高的一類細胞生長因子，包括VEGF-A、VEGF-B和VEGF-C三種亞型，均可通過旁分泌的方式作用于腫瘤局部或血液循環的途徑達到靶器官，并與相應受體結合，發揮促進血管生成的作用[8]。因此，VEGF及其受體被認為是最有應用價值的抗腫瘤血管新生的治療靶點，也是近年來研究的熱點[9]。

貝伐單抗是近年來以VEGF為靶點而研制出的藥物，其化學本質是針對VEGF的人源化單克隆抗體，能夠在腫瘤局部及靶器官中與VEGF競爭性結合VEGF受體，并抑制VEGF相關的促進血管新生的生物學作用，進而發揮減少腫瘤血液供應的治療效果[10-11]。目前，國外已經開展了應用貝伐單抗治療肺癌的相關研究，Jaedim等[12]及Crino等[13]的大規模臨床研究均發現，應用貝伐單抗聯合治療后，患者的中位生存時間和5年生存率均得到改善。但在國內尚缺乏足夠樣本量的研究來探討貝伐單抗的應用價值，僅楊曉利等[14]及黃誠等[15]進行了相關臨床試驗，雖然取得了確實的臨床數據，但是由于樣本量較少，因此參考價值有限。

為了給貝伐單抗聯合培美曲塞+順鉑一線化療方案在肺癌中的應用價值提供更多的國內臨床資料，本研究對比分析了貝伐單抗聯合培美曲塞+順鉑化療方案與培美曲塞+順鉑化療方案在肺癌治療中的效果。通過觀察兩組患者化療后的腫瘤緩解情況，以此來反應兩種化療方案的近期療效，研究結果顯示，觀察組患者的整體緩解情況優于對照組，客觀有效率和疾病控制率均高于對照組，表明貝伐單抗聯合治療能夠更為有效的促進腫瘤緩解。

基于貝伐單抗對于VEGF的拮抗作用、肺癌的內分泌功能以及血管新生在肺癌發生發展中的重要作用，同時檢測了化療前后血清中VEGF的水平、并隨訪遠期生存情況，以此來反應兩種化療方案對于腫瘤血管新生過程及化療后復發轉移的調節作用。其結果顯示，觀察組患者的VEGF-A、VEGF-B和VEGF-C水平低于對照組，且1年、3年和5年生存率以及無進展生存時間、總生存時間均高于對照組。表明貝伐單抗能夠在拮抗VEGF功能的同時，通過抑制腫瘤發展來降低VEGF的生成，并參與肺癌新生血管的調節過程。

綜上所述，貝伐單抗聯合培美曲塞+順鉑化療方案有助于促進腫瘤緩解、降低VEGF水平、抑制腫瘤血管新生以及延長整體生存時間，具有積極的臨床價值。

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Application value of bevacizumab combined with pemetrexed and pluscisplatin first-line chemotherapy in treating lung cancer

GENG Hui-qin

China Medical Equipment,2014,11(7):99-102.

Objective:To study the application value of bevacizumab combined withpemetrexed + pluscisplatin first-line chemotherapy in treating lung cancer. Methods: Advanced non small cell lung cancer patients from January 2011 to December 2012 were enrolled and randomly divided into observation group given bevacizumab combined with pemetrexed + pluscisplatin and control group given pemetrexed + pluscisplatin. Then long-term therapeutic effect index, tumor endocrine index and long-term therapeutic effect index were observed. Results: (1)overall remission condition of observation group were better than those of control group(u=6.782, P＜0.05), objective response rate(x2=8.382, P＜0.05) and disease control rate(x2=5.992, P＜0.05) of observation group were higher than those of control group,the difference was statistically significant(P＜0.05); (2)after chemotherapy, VEGF-A, VEGF-B and VEGF-C levels of two groups were lower than those before chemotherapy and VEGF-A(t=6.263, P＜0.05), VEGF-B(t=6.094, P＜0.05) and VEGF-C(t=5.892, P＜0.05) levels of observation group were lower than those of control group, the difference was statistically significant(P＜0.05); (3)1 year(x2=6.883, P＜0.05), 3 year(x2=7.273, P＜0.05) and 5 year(x2=6.274, P＜0.05) survival rate and progression free survival(t=9.752, P＜0.05), overall survival time(t=7.883, P＜0.05) of observation group were higher than those of control group, the difference was statistically significant(P＜0.05). Conclusion: Bevacizumab combined with pemetrexed + pluscisplatin have positive clinical value for it is helpful to improve the remission, decreased the level of vascular endothelial growth factor, inhibit tumor angiogenesis, prolonged overall survival time.

Lung cancer; Chemotherapy; Bevacizumab; Vascular endothelial growth factor

1672-8270(2014)07-0099-04

R734.2

A

耿慧琴，女，(1965- )，本科學歷，副主任醫師。鄭州市第十五人民醫院內二科，從事呼吸內科診治工作。

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2014.07.037

2013-10-17

①鄭州市第十五人民醫院內二科 河南 鄭州 450041