抗生素：合理使用需妙招

向陽

2014年4月30日，世界衛生組織發布的《抗生素耐藥：全球監測報告》指出，抗生素耐藥的嚴重威脅不再是未來的一種預測，目前正在世界上所有地區發生，而且會影響到每一個人，無論其年齡或國籍。對全球114個國家的調查發現，所有地區都存在抗生素耐藥，其中，對于造成血液感染（敗血癥）、腹瀉、肺炎、尿道感染和淋病等常見嚴重疾病的7種不同細菌對抗生素的耐藥最為普遍。

中國是濫用抗生素極為嚴重的國家，一個普遍引用的數據是，中國每年生產抗生素原料大約21萬噸，其中9.7萬噸抗生素原料用于畜牧養殖業，占年總產量的46.1%。有鑒于此，世界衛生組織指出，“如果沒有眾多利益攸關方的緊急協調行動，世界就會邁向后抗生素時代，多年來可治療的常見感染和輕微傷痛可再一次置人于死地”。

對于遏止抗生素的濫用，現在有兩種手段，一是減少和合理使用抗生素，二是禁止使用抗生素。減少和合理使用抗生素主要針對人類，禁用抗生素則主要針對動物。

減少和合理使用抗生素

減少抗生素的使用，世界衛生組織提出了若干原則和辦法，建議各國采納。

對于普通人群而言，只有當醫生開出處方時才使用抗生素；即使感覺有所好轉，也要服完處方的所有藥物；決不與其他人分享抗生素或使用以前剩下的處方藥。

對于醫藥專業人員和藥劑師而言，需要對疾病加強預防和控制感染；只有當確實需要時才開出處方和發放抗生素；處方和分發的抗生素必須適用于治療的疾病。

對于決策者而言，需要加強對耐藥性的跟蹤和增強實驗室能力；管制和促進藥物的適當使用。

對于制藥企業而言，需要推動創新以及新工具的研究和開發；促進所有利益攸關方之間的合作和信息共享。

在合理用藥方面，世界衛生組織也提出了若干原則。第一，能不用抗生素的不用抗生素，藥物能口服的不注射，能注射的不靜脈滴注，力求把耐藥性和藥物的副作用及風險降至最低。只有依據病情采用適當的藥物劑型和給藥途徑，才是提高治療效果和減少藥物不良反應的關鍵。

第二，提倡老藥新用和聯合用藥。例如，為了應對全球結核病發病率的上升，2005年，世界衛生組織向各成員國推薦由老藥利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇組成的復方抗結核四聯藥的新處方。

第三，世界衛生組織提出，在抗感染治療中能用窄譜抗生素的，就不要輕易使用廣譜抗生素。盡管廣譜抗生素在治療復雜性混合感染中療效顯著，但在多數情況下，感染性疾病都是由單一細菌造成的，而且廣譜抗生素易于造成更廣范的耐藥性。

歐美和其他發達國家除了根據世界衛生組織的要求來減少和合理使用抗生素外，也采取了其他措施來減少和合理使用抗生素。國外減少抗生素使用的一個最普遍的做法就是，首先從法規上予以規范。例如，要有醫生處方才能買到和使用抗生素，否則便視為違法。在依法使用抗生素方面，美國的規定還有更多的細化。例如，對抗生素的使用和銷售環節實行嚴格的處方藥與非處方藥的區分和管理制度，處方藥除了必須憑醫生的處方外，還要在藥店經執業藥師審核后才能拿藥。

另一方面，國外也從專業和行業角度對抗生素的使用予以規范。1997年，美國食品與藥物管理局（FDA）發布了《抗生素使用指南》，規定哪些疾病可以使用抗生素，哪些不能使用，而且醫生要如何詳細指導患者用藥。2007年年底，FDA發布了《抗感染藥物臨床試驗指導原則》，而且在美國傳染性疾病學會（IDSA）的推動下，《抗感染藥物臨床試驗指導原則》被列入了2007年9月頒布的《處方藥用戶收費法》當中，成為該法案的第四部分。

此外，美國也從藥理性質和使用的效率方面來減少人們對抗生素的依賴。例如，美國藥典第24版收載了頭孢克洛緩釋膠囊，該藥適用于非β-內酰胺酶產酶菌引起的慢性支氣管炎、咽炎和扁桃體炎，而且由于藥物是緩慢釋放，藥效較長，可以不增加用藥量，從而減少使用β-內酰胺類抗生素這類時間依賴型抗生素的耐藥性和用量。

另外，由于兩性霉素B、氨基糖苷類抗生素類藥物對人的毒性較大，美國、英國等也研發了這些藥物的脂質體靶向制劑。這類制劑是用脂質體作為載體，讓藥物選擇性地集中定位于病變的靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內結構，如用于治療腦膜炎、呼吸道和泌尿道感染等。由于脂質體靶向用藥，會減少用藥量，避免對人造成更多的毒副作用，同時也會減少細菌的耐藥性。

英國對抗生素的管理同樣嚴格。最近英國國家醫療服務系統所屬“全國衛生與臨床學會”出臺新規定，對抗生素藥物的使用提出更嚴格的措施，英國醫生將不得給患有輕微耳道感染、咽喉痛、扁桃體炎、感冒、咳嗽、鼻竇炎、支氣管炎的病人開具抗生素類藥物處方，而是建議患者回家休息或服用止痛片，否則醫生將受到處罰。

就連巴西這樣的發展中國家最近也出臺了一項新規定，要求抗生素制劑一定要有醫生處方才能獲得。

歐盟禁止對動物使用抗生素

歐美養殖業者是從20世紀40年代開始嘗試把抗生素發酵殘渣加入飼料中喂豬，結果發現對豬的長速和抗病力有良好的改善。從20世紀50年代起，歐美養殖業逐漸把使用飼料抗生素合法化，此后逐漸推廣到世界各國。但是，對動物使用抗生素的副作用也開始顯露，如造成細菌耐藥性、畜產品藥物殘留過高和消費者的過敏中毒反應。于是，歐美國家轉而從20世紀80年代開始禁用飼料抗生素。

最先禁用飼料抗生素的國家是瑞典。1986年，瑞典宣布全面禁止抗生素用于飼料添加劑，其主要目的是緩解消費者對肉品藥物殘留和耐藥性產生的恐懼心理。1993年，英國從食用動物中分離出抗糖肽類的腸球菌（GRE），而糖肽類并沒有批準用于治療動物感染，這說明糖肽類抗生素已從人用釋放進入環境并通過生物鏈傳播引起了動物對糖肽類的抗藥性。此后，英國禁止使用阿伏霉素（糖肽類抗生素的一種）作為飼料添加劑，因為此前畜牧業常使用阿伏霉素作為飼料添加劑。這種抗生素不僅防病，對牲畜還有增重效果。丹麥緊跟在英國之后，于1995年禁止在飼料中使用阿伏霉素。到了1997年，瑞典加入歐盟，歐盟委員會宣布在所有歐盟成員國中禁止使用阿伏霉素作為飼料添加劑。

歐洲更多的禁用飼料抗生素禁令接踵而至。1998年1月，丹麥禁止使用抗生素飼料添加劑維吉尼亞霉素。荷蘭于1998年停止在動物飼料中添加奧拉喹多。1999年7月和9月，歐盟委員會禁止使用其他幾種抗生素作為飼料添加劑，包括泰樂菌素、螺旋霉素、桿菌肽和維吉尼亞霉素。1999年12月，丹麥養豬業自愿停止在體重35千克以下的豬身上使用所有的抗生素作為飼料添加劑。從2000年1月起，丹麥的抗生素只限于按處方購買用于治療動物疾病。不過家禽業仍允許使用抗球蟲藥。

2003年，歐盟委員會提出，從2006年1月1日起在歐盟成員國全面停止使用所有抗生素生長促進劑，包括離子載體類抗生素。2008年以來，歐盟將每年的11月18日定為歐洲抗生素宣傳日，旨在宣傳抗生素的合理使用。2011年11月17日，歐盟委員會宣布了“反病菌抗藥性五年行動計劃”，目的是確保人與牲畜正確使用抗生素，完善對獸用抗生素的監控。

另外，歐洲藥品管理局（EMA）于2013年7月30日提出建議，對使用了50年的一種老抗生素粘菌素采取禁令，禁止將粘菌素作為牲畜預防性用藥，獸醫仍可使用粘菌素，但是不能針對未受到感染的動物。

美國逐步禁止畜牧業使用抗生素

早在1977年，美國食品與藥物管理局（FDA）就發現飼養動物時長期使用低劑量青霉素和四環素能促進細菌的抗藥性，但FDA并沒有采取禁令。到了1996年，美國才采取行動，由FDA、疾病控制和預防中心、農業部協作成立了美國國家抗生素抗藥性檢控體系，提出一旦發現耐藥菌產生，應啟動相應法律，包括收回藥物使用許可證。

然而，公眾對禁止對牲畜使用抗生素有更迫切的需求。2011年5月，美國自然資源保護委員會、公益科學中心、科學工作者關懷聯盟和產肉動物關注組織等多家環境及公共健康團體在紐約曼哈頓聯邦法院對FDA提起了訴訟。這些機構稱，抗生素的濫用使得動物和人體內抗藥性病菌增多，指責在過去的35年里FDA未制定相應的法規來解決這一問題。

2012年3月23日，美國紐約曼哈頓聯邦法院西奧多·卡茨法官下令FDA采取措施禁止在動物飼料中使用常用抗生素。卡茨法官稱，如果抗生素的生產商不能證明其產品的安全性，FDA就必須收回這些藥物的非治療用途使用許可證。

不過，FDA在2008年就曾實行限制在畜牧業生產中使用頭孢菌素類抗生素的措施，但在藥品制造商、養殖戶和獸醫的聯合抵制下撤銷禁令。2012年1月4日，FDA重新推出這項禁令，被禁用該類抗生素的動物包括牛、豬、雞以及火雞，執行時間自4月5日開始。

然而，美國公眾對動物使用抗生素的后果越來越關注。調查表明，美國境內出售的抗生素80%用于禽畜。美國疾病控制和預防中心曾發布報告稱，對抗生素具有抗藥性的細菌每年導致2.3萬名美國人死亡。

于是，2013年底FDA公布一份行業指導性文件，計劃從2014年起，用3年時間禁止在牲畜飼料中使用預防性抗生素，從而最大限度地避免食用畜禽產品的消費者出現對抗生素的耐藥反應。

【責任編輯】張田勘