絕經后女性靜息心率與冠狀動脈鈣化相關性研究

拓步雄 劉 薇 葉明霞 賈 磊 李 慧

解放軍第四五一醫院心血管內科，陜西西安 710054

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）斑塊形成是冠心病的基本病理特征[1]。 AS 常伴有血管鈣化，尤其在AS 晚期更常發生，可導致血管壁脆性增大，斑塊穩定性下降，增加血管壁破裂的危險性，并可能直接導致冠心病的發生[2-4]。 冠狀動脈鈣化（coronary artery calcification，CAC）是AS、心外周血管病、血管事件和腦卒中發生的重要標志。增加血管內鈣的沉積量可增加冠狀動脈狹窄程度，加重AS 和冠心病發病率；相反減少鈣的沉積能有有效降低冠狀動脈鈣化率和AS 發病率[5]。 因此，加強CAC 的研究對AS 具有重要意義，可以用來有效預測冠心病及各種心血管事件的發生。

絕經后婦女隨著雌激素水平下降，冠心病發病率明顯升高， 但是經雌激素替代療法補充雌激素水平后，冠心病和AS 發病率并未得到改善，反而會引發其他各種心血管事件發生，對絕經后女性健康帶來危害[6-7]。 研究發現，心率加快是絕經后高血壓女性的獨立危險因素，與AS 和冠心病關系密切，可能作為心血管疾病的危險因素和死亡預測因子[8]。 靜息心率（Resting heart rate，RHR）與的發生、發展及動脈狹窄程度都有密切的關系， 使RHR 逐步成為該領域研究的熱點。 RHR 是否與絕經后女性CAC 具有相關性，能否成為降低絕經后女性冠心病和AS 獨立預測因子和治療靶點，目前尚不明確。 本研究通過觀察參與此健康研究項目的1021 例絕經后女性，并對其RHR與CAC 進行相關性分析， 同時分析了糖尿病和高血壓患者的比率，血脂水平、同型半胱氨酸和葉酸水平與RHR 的關系， 以期確定絕經后婦女RHR 與CAC的關系，同時探討影響鈣化的可能因素，從而為RHR作為臨床評估絕經后女性CAC 提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010 年1 月～2012 年10 月西安市參與此項健康研究的共1535 例絕經后女性作為研究對象，排除有腦部外傷性、肝腎疾病或存在精神疾病、神經系統疾病者和超聲心動圖異常或胸片異常者，以及隨訪期間因其他原因意外死亡者， 剩余1021 例成功納入本研究。

1.2 方法

1.2.1 分組 在安靜環境下， 平臥休息10 min， 采用CS2000 全息同步12 導動態心電分析系統記錄靜息心電圖，連續記錄2 次，計算心率的平均值。 將不同RHR 分成四組：（≤70 次/min 組，71～80 次/min 組，81～90 次/min 組，＞90 次/min 組），其中以≤70 次/min組作為對照組，記錄RHR 的集中趨勢。

1.2.2 患者可能的危險因素水平檢測 2010 年1 月～12 月對患者進行電話或門診隨訪， 隨后入選對象均于冠狀動脈造影前l 周內空腹12 h 測定血壓，采集肘靜脈血檢測血脂水平： 三酰甘油 （TG）， 總膽固醇（TC）；血壓水平，并統計糖尿病患者和高血壓患者比率。Hcy 及FA 采用化學發光法進行檢測，具體操作如下：空腹靜脈取血2 mL 于抗凝管中，高速離心去除紅細胞后用AXSYM 型全自動化學發光儀（Abbott Laboratories，America）及配套試劑盒（美國雅培公司）檢測血漿Hey 和FA 水平。

1.2.3 冠狀動脈鈣化面積分析 應用電子束CT 對冠狀動脈鈣化情況進行掃描分析， 用C-150XP 型電子束CT 掃描機（Imatron，America），按標準操作程序進行檢查。首先根據心臟大小從主動脈根部至心尖部進行25～35 層冠狀動脈非增強掃描，層厚3 mm，無層間隔，掃描時間100 ms，掃描全程約20 s，要求受測者屏住呼吸降低誤差。隨后根據矩陣參數與像素參數成像顯示和評估冠狀動脈鈣化病灶情況。 電子束CT 結果經圖像處理工作站處理后， 獲得CAC 積分和重建的冠狀動脈血管三維圖像。 鈣化積分采用Agaston 法，由CT 峰值記分與面積之相乘為4 分。 將各支血管（冠狀動脈左主干、前降支、回旋支和右冠狀礬脈）鈣化得分相加，總分則記為該血管的鈣化總積分（calcification score，CACS）， 當CACS > 0 分認為存在血管鈣化病變。 計算機自動記錄每位患者鈣化的積分、面積和總積分。 同時記錄了每例患者的病變血管支數（lesion vessel number，LVN） 并統計每組血管鈣化患者人數比率。

1.3 統計學方法

采用SPSS 17.0 統計學軟件進行數據分析， 計量資料數據用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，多因素分析行非條件Logistic 回歸， 以P < 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

在進行這次研究最終進入結果分析的1021 例患者，平均年齡（56.2±6.5）歲。 其中RHR< 70 次/min 組153 例（14.98%）；RHR 70～79 次/min 組275 例（26.93%）；RHR 80～89 次/min 組431 例（42.21%）；RHR≥90 次/min組162 例（17.59%）。 見表1。

2.2 靜息心率與動脈血管鈣化的關系

進一步研究絕經后女性不同RHR 與CAC 的關系，鈣化積分統計顯示，隨著RHR 加快，鈣化面積明顯增加 （P < 0.05）； 同時鈣化積分值逐漸增加，且RHR≥90 次/min 組鈣化積分顯著性增加， 與對照組（< 70次/min 組）比較，差異有統計學意義（P < 0.05）。同時，RHR≥90 次/min 組，CAC>0 人數比率占到76.5%，與<70 次/min 組比較，差異有統計學意義（P < 0.05）。鈣化血管數目統計結果顯示，隨著RHR 加快，血管鈣化數逐漸增多。每組存在血管鈣化患者人數統計結果顯示，≥90 次/min 組鈣化血管支數為2 和3 的患者所占比率（LVN = 2 為29.0%，LVN = 3 為32.1%）約為鈣化血管支數為1 的患者（15.4%）的2 倍。 見表2。

表1 絕經后女性基礎資料

2.3 靜息心率與糖尿病、 高血壓患病率及血脂水平的關系

RHR≥90 次／min 組糖尿病和高血壓患病率顯著高于其他心率組， 差異有統計學意義 （P < 0.05）；RHR≥90 次／min 組絕經后女性TG、TC 水平顯著升高，差異有統計學意義（P < 0.05），且隨著RHR 加快，TG、TC 水平逐漸增高。 靜息心率與TG，TC 水平的關系分析顯示，血液TC 和TG 水平隨著RHR 加快逐漸增多，RHR≥90 次／min 絕經后女性TG、TC 水平顯著升高，差異有統計學意義（P < 0.05）。 見表3。

表2 靜息心率與動脈血管鈣化的關系比較[n（%）]

表3 靜息心率與糖尿病、高血壓患病率及血脂水平的關系

2.4 靜息心率與血液同型半胱氨酸和葉酸水平的關系

RHR≥90 次/min 組，Hcy 水平明顯高于其他各組（P < 0.05），且隨著RHR 加快，FA 水平逐漸下降。見表4。

表4 靜息心率與血液同型半胱氨酸和葉酸水平的關系（μmol/L，±s）

表4 靜息心率與血液同型半胱氨酸和葉酸水平的關系（μmol/L，±s）

注：Hcy：同型半胱氨酸；FA：葉酸

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2.5 動脈血管鈣化危險因素分析

將多種因素與RHR 進行多元回歸分析， 結果顯示RHR 是影響CAC 的獨立危險因素，RHR 加快將直接促進CAC 的發展； 同時證實糖尿病和高血壓以及血脂水平是CAC 的危險因素； 此外隨著RHR 加快，3 支病變血管的發生率明顯高于2 支病變血管者， 并同為CAC 的危險因素 （RR=1.72、0.85，P <0.05）；Hcy 和FA 水平是CAC 的危險因素（RR=2.05、0.95，P < 0.05）。 見表5。

3 討論

CAC 是AS 脂質代謝紊亂的重要指標，與AS 發生和發展都有直接關系[9]。 絕經后女性冠心病發病率升高，嚴重影響絕經后女性身體健康[10]。 研究發現，女性絕經前冠心病患者發病率僅為男性的1/3， 絕經后女性冠心病發病率與男性相當[11-13]。 雌激素水平下降是女性絕經后冠心病發病率上升的獨立危險因素，然而使用雌激素替代療法并未改善絕經后女性冠心病生病率，且導致更多的心血管事件發生[14-16]。近期研究發現，CAC 是AS 導致冠心病發生的決定因素。 因此，冠狀動脈鈣化的檢測和預防可能為絕經后女性冠心病防治提供有效的防治途徑。

近年研究發現，RHR 與冠狀動脈疾病發生和發展以及患者病死率有顯著的相關性，是一種物理檢測方法，操作簡單且不會對患者造成身體損傷，因此受到越來越多的關注[8，17]。 本研究發現隨著絕經后女性靜息心率加快，AS 水平明顯上升，且RHR＞90 次/min，AS 顯著升高，表明RHR 可能是誘發AS 的相關因素，提示有可能通過檢測RHR 對CAC 水平進行初步評估。 進一步分析表明，RHR 是絕經后女性CAC 的獨立危險因素。在RHR 80～90 次/min 時，鈣化血管支數為2 的患者比率較大，RHR＞90 次/min 組女性中鈣化血管支數為2 和3 的患者比率約為鈣化血管支數為1 的2 倍， 提示RHR 可同時加快影響鈣化血管面積和鈣化血管支數，加重冠狀動脈鈣化，使絕經后女性患冠心病可能性加大。

表5 動脈血管鈣化危險因素分析

糖尿病、 高血壓和血脂水平能夠有效促進CAC的發展。 研究表明糖尿病、高血壓患者初期和后期均有心率加快， 此外TC、TG 也隨血壓水平升高而逐組增高[18-19]。本研究進一步分析了RHR 與絕經后女性糖尿病、 高血壓發病率的關系， 結果顯示隨著RHR 加快，糖尿病、高血壓患者比率明顯上升，同時RHR 與絕經后女性血脂水平的關系比較發現，血液中TC 和TG 水平隨著RHR 加快而升高， 提示RHR 加快能夠影響糖尿病、高血壓和血脂水平，并且可能通過對糖尿病、高血壓和血脂水平的調節而促進CAC 的發展。Hcy 是AS 的獨立的危險因素， 能夠顯著促進AS 的發生[20-23]。本研究證實，隨著RHR 加快，同型半胱氨酸水平呈逐步上升趨勢。 張克明等[21]研究表明，補充葉酸能夠有效降低Hcy 水平和血脂水平， 從而降低AS和冠心病的發病風險[21]。本實驗對FA 水平檢測發現，RHR＞90 次/min 組，FA 水平僅為（6.82±1.32）μmol/L，顯著低于RHR 較低組，隨著RHR 加快，FA 水平逐漸降低，Hcy 和FA 水平是CAC 的危險因素 （RR=2.05、0.95，P < 0.05）， 提示RHR 加快導致體內FA 水平降低，進而有可能促進Hcy 水平升高和血脂水平，加速絕經后女性CAC 的進程。

本文通過對不同RHR 組女性CAC 情況及其相關因素水平進行了檢測， 分析發現隨著RHR 增快，CAC 所在比例也越高，提示RHR 可能影響CAC 的發生和發展， 并首次提出RHR 可能通過調節葉酸水平來介導患者體內Hcy 的水平和血脂水平，進而促進了冠狀動脈鈣化的發展和Hcy 水平，同時影響血脂和血壓水平以及糖尿病發病率，促進CAC 發展。 因此，本研究將為進一步探討以RHR 為靶點來診斷和治療心血管鈣化提供新的靶點和研究方向。

[1] Hansson GK. Atherosclerosis-an immune disease：the anitschkov lecture [J]. Atherosclerosis，2009，202（1）：2-10.

[2] Van CA，Golledge J. Osteoprotegerin，vascular calcification and atherosclerosis[J].Atherosclerosis，2009，204（2）：321-329.

[3] Shao JS，Sierra OL，Cohen R，et al. Vascular calcification and aortic fibrosis A bifunctional role for osteopontin in diabetic arteriosclerosis [J]. Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，2011，31（8）：1821-1833.

[4] Callegari A，Coons M，Ricks J，et al.Bone marrow-or vessel wall-derivedosteoprotegerinissufficienttoreduceatherosclerotic lesion size and vascular calcification [J]. Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，2013，33 （11）：2491-2500.

[5] Derwall M，Malhotra R，Lai CS，et al. Inhibition of bone morphogenetic protein signaling reduces vascular calcification and atherosclerosis [J]. Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，2012，32（3）：613-622.

[6] Renoux C，Dell' Aniello S，Garbe E，et al. Transdermal and oral hormone replacement therapy and the risk of stroke：a nested case-control study[J].British Medical Journal，2010，340：c2519.

[7] Schierbeck LL，Rejnmark L，Tofteng CL，et al.Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women： randomised trial [J]. British Medical Journal，2012，345（6409）：1990-1993.

[8] Cooney MT，Vartiainen E，Laakitainen T，et al.Elevated resting heart rate is an independent risk factor for cardiovascular disease in healthy men and women [J]. American Heart Journal，2010，159（4）：612-619.

[9] KimKP，EinsteinAJ，BerringtonGA.Coronaryartery calcification screening：estimated radiation dose and cancer risk[J].Archives of Internal Medicine，2009，169（13）：1188-1194.

[10] 簡新聞，季漢華，樊澤元，等.圍絕經期冠心病的臨床和冠脈造影特點及其介入治療的療效[J].心血管康復醫學雜志，2011，20（3）：265-268.

[11] 馮光球，鄭茵，陳娟，等. 女性冠心病臨床診治分析[J].心血管康復醫學雜志，2009，18（5）：474-476.

[12] 郭秋菊.冠心病危險因素的研究進展與健康教育[J].中華現代護理學雜志，2009，6（24）： 2264-2265.

[13] Low CA，Matthews KA，Kuller LH，et al.Psychosocial predictors of coronary artery calcification progression in postmenopausal women[J].Psychosomatic Medicine，2011，73（9）：789-794.

[14] Wolff EF，He Y，Black DM，et al.Self-reported menopausal symptoms，coronary artery calcification，and carotid intima-media thickness in recently menopausal women screened for the Kronos early estrogen prevention study（KEEPS） [J]. Fertility and Sterility，2013，99（5）：1385-1391.

[15] Miller VM，Petterson TM，Jeavons EN，et al.Genetic polymorphisms associated with carotid artery intima-media thickness and coronary artery calcification in women of the Kronos Early Estrogen Prevention Study [J]. Physiological Genomics，2013，45（2）：79-88.

[16] Thurston RC. Getting to the heart of things：is endogenous estradiol associated with coronary artery calcification? [J]. Menopause，2010，17（5）：887-888.

[17] Bhm M，Swedberg K，Komajda M，et al.Heart rate as a risk factor in chronic heart failure （SHIFT）：the association between heart rate and outcomes in a randomised placebocontrolled trial[J].The Lancet，2010，376（9744）：886-894.

[18] 國希云，賈曉清，趙黎明，等.靜息心率與不同臨床分型冠心病關系的探討[J].中國康復理論與實踐，2012，18（12）：1146-1147.

[19] 曹瑞林，李昱，彭冬迪，等.血壓水平與血清膽紅素，尿酸，血脂及靜息心率的變化探討[J].中國誤診學雜志，2010，10（24）：5899-5900.

[20] Bostom AG，Carpenter MA，Kusek JW，et al.Homocysteinelowering and cardiovascular disease outcomes in kidney transplant recipientsclinical perspective primary results from the folic acid for vascular outcome reduction in transplantation trial[J].Circulation，2011，123（16）：1763-1770.

[21] 張克明，雷雯，職心樂，等.葉酸和維生素B12、B6 對阿爾茨海默癥患者血漿Hcy，血脂水平的影響[J].山東醫藥，2013，53（15）：20-22.

[22] 李浩，趙文明.血漿同型半胱氨酸與老年單純收縮期高血壓[J].中國老年學雜志，2006，26（11）：1598-1599.

[22] 金鳴鋒，周燁，陳廣華，等.女性冠心病患者血清總膽紅素水平與冠狀動脈病變程度的相關性分析[J].中外醫學研究，2012，10（16）：9-11.