58例成人噬血細胞綜合征回顧性臨床和預后分析*

李 菲 李 蒲 張榮艷 紀德香 胥 倩 楊贛萍 黃先豹 魏艷淋 黃瑞濱 陳國安

噬血細胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS）又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（hemophagocytic lymphonistiocytosis，HLH），是一種嚴重威脅生命的免疫功能紊亂性疾?。?］，特點是淋巴和巨噬細胞過度激活導致細胞因子風暴形成，臨床主要表現為發熱，肝脾和（或）淋巴結腫大，全血細胞減少，肝功能異常，凝血障礙，骨髓、肝、脾、淋巴結組織中發現噬血現象等［2-3］。分為原發性和獲得性，原發性多見于兒童，成人HPS多為獲得性，可由感染（細菌、真菌、結核或EB病毒）、自身免疫疾病或腫瘤等原因所致。本病病因和臨床表現錯綜復雜，容易誤診和漏診，病死率極高，因此深入了解該病的臨床特點，早期診斷和積極治療非常關鍵。本文對收治的58例成人HPS患者的臨床資料行回顧性分析，現將結果報告如下。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2005年4月至2013年8月南昌大學第一附屬醫院住院的58例HPS患者臨床資料，男性44例，女性14例，中位年齡36（15～72）歲。

1.2 方法

1.2.1 診斷 根據國際組織細胞協會HLH-2004方案診斷標準［4］：經分子生物學檢查明確存在家族性或已知遺傳缺陷（包括PFR1、UNC13D、STX11、STXBP2和SH2D1A等基因突變），或者實驗室標準符合以下8條中的5條者可診斷為HPS：1）發熱超過1周，體溫超過38.5℃；2）脾大；3）外周血兩系或三系血細胞減少（Hb＜90 g/L，PLT＜100×109/L，中性粒細胞＜1.0×109/L）；4）血清甘油三酯（TG）≥3 mmol/L或纖維蛋白原＜1.5 g/L；5）血清鐵蛋白＞500 μg/L；6）血漿sCD25＞2 400 U/mL；7）NK細胞活性下降或缺乏；8）骨髓、脾、腦脊液或淋巴結發現噬血細胞現象，未見惡性腫瘤細胞。

1.2.2 臨床檢測指標 患者入院后行血清鐵蛋白（SF）、乳酸脫氫酶（LDH）、丙氨酸和天冬氨酸氨基轉移酶（ALT和AST）、白蛋白（ALB）、膽紅素（BIL）、甘油三酯（TG）、血常規、凝血酶原時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（Fbg）、免疫學、病毒學、細菌學、骨髓形態、流式細胞儀、組織或骨髓免疫組織化學染色、影像學等檢查進行診斷和尋找病因。

1.3 統計學分析

應用SPSS 21.0軟件。組間差異性分析采用非參數檢驗。運用Kaplan-Meier法估計患者的中位生存時間和繪制生存曲線，組間生存期比較采用Log-rank法，Cox-Regression行多因素分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特點

病因明確者37例，感染相關HPS 23例（62.2%）（EB病毒感染8例，巨細胞病毒感染1例，風疹和皰疹病毒感染1例，艾滋病病毒感染1例，葡萄球菌敗血癥4例，大腸埃希菌敗血癥1例，肺炎克雷伯菌敗血癥1例，肺部感染4例，腸道感染2例）；風濕免疫病相關HPS 5例（13.5%）（類風濕關節炎1例，系統性紅斑狼瘡2例，成人Still病2例）；腫瘤相關HPS 9例（24.3%）（侵襲性NK細胞白血病1例，胃T細胞淋巴瘤1例，外周T細胞淋巴瘤侵犯骨髓6例，T淋巴細胞白血病1例）；21例病因未明。

58例（100%）患者均以發熱為首發癥狀，體溫波動于38.5℃～41℃，熱型不一，熱程7 d至半年余不等。52例（89.7%）出現脾大，肋下1～12 cm。28例（48.3%）出現肝腫大，肋下1～5 cm。24例（41.4%）出現淺表或深部淋巴結腫大。24例（41.4%）出現黃疸，1例出現皮膚斑丘疹，5例（8.6%）出現腎功能損害（肌酐升高）。

2.2 HPS 2004診斷標準中各項指標的陽性率

58例患者均為成人，有2例行家族性HPS相關的基因檢測（均為正常）。由于本院未開展sCD25和NK細胞活性檢測，所以本組患者診斷符合HPS 2004診斷標準中其余6條中的5條。58例患者血細胞中位值：WBC：1.66（0.1～14.1×109/L），Hb：86（43～143）g/L，PLT：32（1～130×109/L）。患者各項診斷指標的陽性率見表1。

2.3 生化和凝血檢查

血清LDH升高最常見，發生率92.9%（52/56）；其次為ALB降低，發生率為77.6%（45/58）；AST升高的發生率為74.5%（41/55），ALT升高發生率為52.7%（29/55）；36.4%（20/55）的患者出現黃疸，表現為直接和間接膽紅素同時升高。58.7%（27/46）出現KPTT延長，47.8%（22/46）出現PT延長。

2.4 治療和預后

58例患者的治療方案：1）依托泊苷+激素±環孢素；2）糖皮質激素+抗生素；3）EPOCH或ECTOP方案（VP-16，強的松，長春新堿，環磷酰胺，吡柔比星）。EBV感染相關性HPS，加用更昔洛韋；敗血癥根據藥敏結果選擇敏感抗生素；其他給予保肝、輸注紅細胞懸液、纖維蛋白原或新鮮冰凍血漿等治療。

表1 58例患者HPS診斷指標的陽性率Table 1 Positive rate of diagnosed indicators in 58 patients with HPS

有完整隨訪資料的患者35例，感染組患者（17例）中位生存期未達到，其中死亡7例，3例EB病毒感染，1例艾滋病，3例敗血癥；風濕免疫組（4例）中位生存期為190 d，死亡2例；不明原因組（5例）中位生存期為60 d，死亡3例；生存期最短者為腫瘤組（9例），除1例尚在治療外，其余8例均在3個月內死亡，中位生存期僅為30 d。各亞組患者的生存曲線（圖1）。

圖1 不同亞組患者的生存曲線Figure 1 Survival curves of the different subgroups

死亡組PLT計數、Fbg和LDH水平明顯低于生存組（P分別＜0.001、0.001和＜0.001，表2）。

生存分析顯示 Fbg＜1.5 g/L、PLT＜40×109/L 和LDH≥2 000 U/L患者生存期明顯縮短（P均＜0.001，表3，圖1）。將影響OS的單因素納入Cox回歸模型行多因素分析，結果血小板＜40×109/L是影響本組患者OS的獨立因素（HR=6.472，95%CI：1.526～26.065，P=0.011）。

表2 死亡組與生存組患者實驗室指標的比較Table 2 Comparison of laboratory parameters between death and survival groups

表3 不同組別患者總生存（OS）時間的比較Table 3 Comparison of OS time among the different groups of patients

3 討論

HPS是淋巴和組織細胞非惡性增生并分泌大量炎性細胞因子引起的嚴重威脅患者生命的臨床綜合征［5］。其發病由T淋巴細胞和活化的巨噬細胞分泌大量細胞因子導致的炎癥因子風暴所致［6］。本組患者100%出現發熱，89.7%脾大，96.6%為兩系或三系血象受累，56.1%TG≥3 mmoL/L；75.5%Fbg＜1.5 g/L；100%血清鐵蛋白≥500 μg/L。因此對于不明原因的發熱，兩系以上血細胞減少，脾大，凝血功能和高甘油三酯的患者，需高度考慮HPS的診斷。

HPS 2004診斷標準中除了HPS相關基因異常為診斷HPS的金標準外，需符合8條診斷標準中的5條，有報道可采用流式細胞術進行NK細胞活性的定量檢測，但尚未被普遍接受［7］。有報道［4］sCD25測定在HPS中的診斷意義較大，敏感性高達93%，但通常需積累一定的病例數再集中檢測，而本病在臨床上并非常見病，臨床上難以普及。有報道［8］SF＞10 000 μg/L時診斷特異性達到96%，敏感性高達90%，而在＜500 μg/L時，特異性不足60%，但大多數醫院難以進行SF的精確定量。上述原因導致本病在早期難以確診。

HPS的病因決定了患者的治療和轉歸?，F共發現9種家族性HPS相關的基因突變［9］。繼發性HPS多見于成人，近年來國內外不斷有成人診斷為家族性HPS的報道［10］。王旖旎等［6］報道了國內多中心72例HPS，36例（50%）與感染有關，腫瘤相關HPS 26例（36.1%），風濕免疫病相關者5例（7.0%）；病因未明者5例（7.0%）。本組病例中腫瘤相關HPS 9例（15.5%），病因不明者為21例（36.2%）。腫瘤相關HPS比例明顯低于文獻報道［10］，而病因不明者比例明顯更高，可能與本組19例為2009年之前診斷患者，當時本院流式細胞儀、骨髓病理形態和免疫組織化學的開展尚未普及。腫瘤相關HPS多為淋巴瘤所致，特別是T/NK細胞淋巴瘤/白血病，這些患者診斷時往往出現骨髓累及，因此，對于疑似淋巴瘤相關的HPS，必須行流式細胞儀、骨髓病理和免疫組織化學等檢查，以提高診斷率［11］。

造血干細胞移植是徹底治愈原發性HPS的唯一方法。繼發性HPS的治療則根據病因和臨床實際情況，有研究顯示早期應用VP-16可明顯改善EBV相關HPS患者預后［7，12］。此外，CD20單抗可用于治療難治性EBV感染，頑固性EBV感染者還可行HSCT術達到根治疾病的目的。腫瘤相關性HPS則應針對相應的腫瘤類型予以聯合化療。王曉琳等［13］使用大劑量甲基潑尼龍聯合氟達拉濱治療繼發性HPS患者，15周的總體生存率（63%）明顯高于其他方案（46.8%）。細胞因子水平可判斷病情嚴重程度，Tang 等［14］和Xu等［15］發現 IFN-γ、IL-10聯合 IL-6檢測對兒童HPS的早期診斷和病情嚴重程度判斷有較強的特異性。本組回顧性分析的體會是可動態觀測血細胞計數、SF、TG、Fbg、LDH以及患者對糖皮質激素的反應等，通常隨著病情的緩解，上述指標會隨之得到改善。

生存分析顯示風濕免疫和感染相關HPS預后較好，而腫瘤相關HPS死亡率高達95%～100%，結果和文獻報道類似。單因素分析顯示LDH≥2 000 U/L、Fbg＜1.5 g/L和PLT＜40×109/L的患者生存時間明顯更短（P均＜0.001），而多因素分析顯示PLT＜40×109/L是影響本組患者生存的獨立預后不良因素。這和王旖旎等［6］的報道結果基本一致。

綜上所述，HPS是一種病情發展迅速，病因復雜，可累及多臟器功能的嚴重威脅生命的疾病。LDH高于2 000 U/L、低纖維蛋白原和PLT計數低于40×109/L的患者預后較差，應盡早給予系統方案治療。

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