晚期十二指腸癌化療的方案和療效比較

劉俊寶 崔成旭 王金萬 張育榮 王 楠 劉 偉 高春會史書萍 湯海艦 邵竹筠 楊婷婷

原發十二指腸腫瘤（primary duodenal carcinoma，PDC）指原發于十二指腸各段的腫瘤，包括腺癌、小細胞癌、鱗癌、腺棘癌、肉瘤、類癌及惡性間質瘤［1］等。其中以腺癌多見，其發病率為0.37/10萬［2］，占胃腸道惡性腫瘤的0.3%～1.0%，占小腸惡性腫瘤的25%～35%［3-6］。由于發病率低，病例少，迄今為止，晚期PDC姑息化療無隨機對照研究，無標準化療方案，國外以個案報道較多。Hadano等［7］報道伊立替康聯合替吉奧治療1例復發的PDC患者有效。Okada等［8］應用多西他賽治療1例肝轉移及大量腹水的PDC，2個周期后肝轉移及腹水明顯好轉。Yasui等［9］應用FOLFOX方案治療1例PDC肺轉移患者，獲得PR療效。樣本較大的研究來自小腸癌的文獻，Overman等［10］的回顧性研究證實鉑類聯合氟尿嘧啶類方案對轉移性小腸癌有效，Koo等［11］研究提示化療改善轉移性小腸癌生存，其中包括十二指腸癌病例。為探討姑息化療的效果，本研究對就診于本院的轉移性PDC患者行回顧性分析，現報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2002年1月至2012年12月本院收治晚期原發十二指腸癌患者56例，所有患者均經病理證實。化療病例有可評價的靶病灶，且完成6周以上治療。收集包括患者的一般特征、腫瘤特征、腫瘤對治療的反應及生存數據。腫瘤分期采用AJCC標準，組織學分級采用WHO標準：低分化、中分化、高分化及未分化，有兩種組織學類型按分化低的計算。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者化療前行心電圖、生化、血常規及CT檢查，6周后行CT檢查評價療效。有效及穩定的病例4周后確認療效。藥物的劑量強度：奧沙利鉑85 mg/m2/2w，130 mg/m2/3w；伊立替康180 mg/m2/2w，100 mg/m2d1，8/3w；多西他賽60 mg/m2/3w；吉西他濱1.0 g/m2d1，8/3w；氟尿嘧啶400 mg/m2d1，d2，600 mg/m2d1，d2泵入/2w；卡培他濱1 000 mg/m2每日2次 d1～14/3w；替吉奧80 mg/m2d1～14/3 w；培美曲塞500 mg/m2/3w；貝伐單抗5 mg/kg/2w，7.5mg/kg/3w。

1.2.2 療效評價 療效按RECIST實體瘤評價標準，分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、穩定（stable disease，SD）及進展（progression disease，PD）。

1.3 統計學方法

將所有數據建立數據庫，描述人口統計學特征，對年齡、性別、組織學分級、原發部位、分期、轉移部位、原發灶切除、氟尿嘧啶類、鉑類為基礎的化療等因素進行單變量及多變量分析，用Kaplan-Meier法進行生存估計及用Log-rank法比較生存曲線；用Cox風險比例模型評估多變量對OS及PFS的影響，采用向后剔除變量法分析；用Fisher確切概率比較化療方案有效率間的差異，用SAS軟件進行分析。檢驗水準為α=0.05。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般特征

入選的患者56例，中位年齡54.5（31～78）歲。男性36例（64.29%），女性20例（35.71%）。 32例行原發灶切除，旁路手術15例，9例未手術病例經胃鏡活檢確診（表1）。

原發在十二指腸的腫瘤中，球部4例，降部35例，水平部及升部2例，不明確者15例。腫瘤分級為：高分化6例，中分化31例，低分化10例，分化不詳9例。有10例（17.86%）患者病理檢測到黏液腺癌組織。

25例為Ⅳ期患者，占44.64%；確診為Ⅱ～Ⅲ期的31例，占55.36%，后發生進展。其轉移部位以淋巴結轉移最多見，共39例，占69.64%；其次為肝轉移24例，占42.86%；腹膜轉移14例，占25%；肺轉移及骨轉移各10例，各占17.86%。部分患者進行CEA及CA199檢測，其中有30.23%患者CEA＞10 ng/L，50%患者CA199＞80 U/mL 。

表1 56例晚期原發十二指腸癌患者臨床資料及病理特征Table 1 Clinical and pathologic characteristics in 56 patients with advanced primary duodenal cancer

2.2 一線治療有效率

56例患者中，由于療效不明確，沒有標準方案，有14例患者未接受化療，42例進行了化療。化療患者中8例接受了氟尿嘧啶類為基礎而不含鉑類方案化療，其中3例聯合吉西他濱，2例聯合伊立替康及貝伐珠單抗，1例聯合多西他賽，1例聯合拓撲替康,1例為氟尿嘧啶類單藥。30例接受了含鉑類聯合氟尿嘧啶類方案化療，其中順鉑聯合氟尿嘧啶3例；奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶（FOLFOX）17例；奧沙利鉑聯合卡培他濱7例，奧沙利鉑聯合替吉奧3例。3例接受鉑類而無氟尿嘧啶方案化療，其中2例吉西他濱聯合奧沙利鉑，1例培美曲塞聯合奧沙利鉑。1例接受非尿嘧啶非鉑類方案，即貝伐珠單抗聯合伊立替康方案（表2）。

42例化療病例總有效率19.04%，無CR病例，8例PR，22例SD，12例PD，疾病控制率71.42%。8例有效的病例中，6例為奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶（FOLFOX）方案，有效率為35.29%，高于其他方案7.69%（P=0.011）。其中1例經手術證明為右心房轉移的患者，經FOLFOX方案化療，療效PR，行Whipple術，總生存達44個月。

2.3 化療的遠期療效

入組的56例晚期十二指腸癌患者中，中位生存（OS）11.32個月。接受化療者中位生存13.35個月，未接受化療中位生存5.65個月，化療組中位生存長于未化療組。化療組（HR=0.20，95%CI：0.083～0.497，P=0.000 5）。

化療組無進展生存（PFS）5.0個月，氟尿嘧啶類為基礎化療方案的無進展生存長于其他化療方案（5.08個月 vs.1.08個月，HR=0.004，95%CI：0.000～0.315，P=0.013 2），而 OS無 差 異（14.13個月 vs.11.17個月，HR=1.051，95%CI：0.45～2.45，P=0.908，表3，圖1，2）。

多變量分析影響OS的因素中，有淋巴結轉移的患者生存期短于無淋巴結轉移的患者（8.42個月vs.10.42個月，HR=3.76，95%CI：1.35～10.42，P=0.01）。病理中含黏液組織（7.25個月vs.12.43個月，HR=3.158，95%CI：1.052～9.481，P=0.04）生存期較短。年齡、性別、發病時分期、分級、原發部位、不同轉移部位及進展前是否手術等因素和生存無關（P＞0.05）。

表3 Cox比例風險模型分析生存影響因素Table 3 Cox proportional hazard for survival

圖1 56例晚期原發十二指腸癌總生存曲線Figure 1 Kaplan-Meier survival analysis of OS

圖2 56例晚期原發十二指腸癌無進展生存曲線Figure 2 Kaplan-Meier survival analysis of PFS

2.4 二、三線化療

本組有17例進行了二、三線化療，其中有11例應用伊立替康為基礎的化療，其中9例聯合氟尿嘧啶類，1例聯合吉西他濱，1例聯合培美曲塞；5例以紫杉類為基礎聯合方案，聯合順鉑3例，聯合吉西他濱1例，聯合替吉奧1例；1例為吉西他濱聯合順鉑方案。其中PR 1例，SD 6例，PD 10例，有效率5.8%，有效病例接受了伊立替康聯合卡培他濱方案化療。

3 討論

十二指腸癌是小腸癌中最常見的，其發病率低，臨床上少見，迄今為止，無大樣本、多中心、隨機對照臨床試驗，化療的作用不明確，沒有標準化療方案。各國學者積極探索姑息性化療的作用，篩選有效的化療方案。Overman等［10］研究發現，氟尿嘧啶類聯合鉑類方案化療可延長小腸癌患者的無進展生存期。本研究發現，同未化療者相比，化療顯著改善晚期原發十二指腸癌患者的生存（13.35個月vs.5.65個月），延長生存期7.7個月。Koo等［11］研究亦發現化療延長小腸癌患者生存期（11.8個月vs.5.7個月），其中十二指腸癌占78%，與本研究結果一致，表明化療改善晚期十二指腸癌患者的預后。

由于十二指腸組織來源同胃、結腸相似，十二指腸癌化療多借鑒結腸癌及胃癌的方案。本研究化療有效率19.04%，而疾病控制率71.43%，有70%的患者從化療中獲益。其中有30例患者應用鉑類聯合氟尿嘧啶類化療，占69.7%，其中氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑方案（FOLFOX）一線治療轉移性十二指腸癌有效率高于其他方案（RR：35.29%vs.3.84%，P=0.01），但PFS（7.61個月 vs.5.95個月，P=0.393）及OS（11.98個月 vs.11.70個月，P=0.306）無優勢。Zaanan等［12］研究證實FOLFOX方案有效率34.2%，也有研究同樣證實FOLFOX方案有效率超過30%［13-14］，與本研究相似。本組研究發現應用氟尿嘧啶為基礎的方案同其他比較延長PFS（5.08個月vs.1.08個月），但未改善OS。可能為樣本量相對較少，檢驗效能低，宜擴大樣本量進一步研究。

多因素分析顯示，淋巴結轉移及病理檢測存在黏液腺癌組織是十二指腸癌的獨立預后因素。本研究中淋巴結轉移的患者39例，占69.64%，其中位生存期8.4個月，短于無淋巴結轉移的10.42個月（HR=3.76，95%CI：1.35～10.42，P=0.01），同Koo等［11］結果一致，表明有淋巴結轉移的患者預后不良。病理檢測存在黏液腺癌組織是胃腸道腫瘤的預后不佳因素，研究發現具有較強黏液分泌功能的黏液腺癌侵襲能力強，淋巴結轉移及遠處轉移率高［15-16］，且化療有效率低、生存期短［17］。本研究中病理檢測具有黏液腺癌組織的患者10例，OS 7.25個月，明顯低于無黏液腺癌組織者12.43個月，表明病理檢測含有黏液腺癌組織是原發性十二指腸癌預后不良因素，可能與黏液腺癌組織的侵襲力強，轉移率高及對化療反應率低等因素有關。而年齡、性別、發病時分期、分級、原發部位、不同轉移部位及進展前是否手術等因素和生存無關。

貝伐珠單抗聯合化療可延長結腸癌的生存期［18］。本研究有7例患者應用貝伐珠單抗聯合化療，其中1例聯合FOLFOX方案，療效PR，其余聯合伊立替康或FOLFIRI方案均為穩定（SD），未延長生存期（11.33個月vs.11.32個月），可能因為十二指腸癌中VEGF表達較少，亦可能為樣本量小，宜擴大樣本量繼續研究。

原發在十二指腸降部的腫瘤最多，占62.50%。腫瘤的分化程度以中分化為主，占55.36%。十二指腸癌轉移以淋巴結轉移為主，轉移率69.64%，其次為肝轉移，轉移率42.86%，單因素及多因素分析顯示原發部位及轉移部位和預后無關。

轉移性十二指腸癌二、三線化療以往報道的資料較少，Overman等［10］報道的小腸癌二線、三線有效率11%，有效的藥物有伊立替康、鉑類及吉西他濱，Zaanan等［19］研究顯示含鉑類化療方案一線治療失敗后FOLFIRI二線化療的有效率20%。本組有17例患者進行了二、三線化療，多數是伊立替康為基礎的聯合化療方案，有1例伊立替康聯合卡培他濱有效，有效率5.88%，低于上述研究結果，宜進一步臨床研究。本研究的樣本量較大，但設計為回顧性研究，患者的選擇為單中心，病例的選擇及相關結果可能存在一定的偏倚，需進一步深入探索。

由此可見，姑息性化療可能提高晚期原發十二指腸癌患者的總生存；氟尿嘧啶類為基礎的化療方案可能延長無進展生存；FOLFOX方案是晚期十二指腸癌化療的較優選擇；淋巴結轉移及病理含有黏液腺癌組織可能是晚期原發十二指腸癌的獨立預后因素。

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