替吉奧或奧沙利鉑聯合紫杉醇脂質體治療進展期胃癌的臨床分析

馬晴晴 曲顏麗 唐 勇

胃癌是我國發病率最高的癌癥之一，大多數患者確診時已是晚期，治療主要以化療為主。目前國際上缺乏針對晚期胃癌的標準化療方案，基于此點，本研究回顧性分析了118例進展期胃癌患者的臨床資料，觀察并總結了替吉奧或者奧沙利鉑聯合紫杉醇脂質體一線治療進展期胃癌的療效與不良反應，以期為晚期胃癌化療提供新的依據。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 臨床資料 納入118例研究對象為2011年5月至2013年2月新疆醫科大學附屬腫瘤醫院收治的進展期及術后復發的胃癌患者，均經病理組織學確診，隨機分為A組（紫杉醇脂質體+替吉奧組）和B組（紫杉醇脂質體+奧沙利鉑組）。A組：男性41例，女性20例；年齡31～76歲，中位年齡49歲；胃體癌22例，胃竇癌15例，胃底賁門及結合部癌24例；高分化腺癌3例，中低分化腺癌54例，印戒細胞癌4例；ⅢC期13例，Ⅳ期48例；根治術后復發16例，行剖腹探查及姑息手術6例，初次診斷為晚期失去手術機會39例。B組：男性39例，女性18例；年齡27～78歲，中位年齡47歲；胃體癌20例，胃竇癌13例，胃底賁門及結合部癌24例；高分化腺癌3例，中低分化腺癌49例，印戒細胞癌5例；ⅢC期11例，Ⅳ期46例；根治術后復發18例，行剖腹探查及姑息手術4例，初次診斷即為晚期失去手術機會35例。

全組入選患者化療前血常規、生化、凝血、心電圖等均基本正常，Karnofsky評分均≥60分，行胸部、腹部、盆腔CT增強掃描記錄病灶基線水平。全部患者接受化療2～9個周期，其性別、年齡、Karnofsky評分、原發灶部位、病理類型、分化程度以及TNM分期等臨床資料經統計學分析，差異無統計學意義（P＞0.05），資料具有可比性。

1.1.2 評價標準 每2個化療周期按實體腫瘤療效評價標準（RECIST 1.1）判定兩組的近期療效，觀察指標：客觀有效率（ORR）=完全緩解（CR）率+部分緩解（PR）率，疾病控制率（DCR）=客觀有效率（ORR）+病變穩定（SD）率，疾病進展時間（TTP），生存期（OS）；疾病進展時間指從接受治療開始至第1次記錄疾病進展的時間，生存期指從接受治療開始至死亡或隨訪截止時間。觀察比較兩類方案的不良反應，根據WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準分為0～Ⅳ度。

1.2 治療方法

A組：紫杉醇脂質體135 mg/m2，d1，8，靜脈滴注，替吉奧膠囊80 mg/（m2·d），分2次口服，d1～d14；B組紫杉醇脂質體135 mg/m2，d1，8，靜脈滴注，奧沙利鉑130 mg/m2，d1，靜脈滴注。化療前常規使用5-HT3受體抑制劑止吐治療，紫杉醇脂質體使用前30 min進行以下預處理：靜脈注射地塞米松5 mg、肌肉注射苯海拉明40 mg、靜脈注射西米替丁100 mg。化療前后檢查血常規、肝腎功能等，如出現異常，予相應處理。以上兩種方案均21天為1個周期，至少完成2個周期。

1.3 隨訪及統計學方法

采用電話隨訪或門診隨訪，末次隨訪時間為2013年7月31日。生存期（OS）為患者確診時間至死亡或最后隨訪的時問，失訪患者生存期計算至末次隨訪日。采用SPSS 17.0統計軟件，組間比較采用χ2檢驗，Kaplan-Meier法進行生存分析，Log-rank公式檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

118例患者均可評價療效。兩組均無CR患者。A組61例患者中PR 19例，SD 27例，PD 15例；B組57例中PR 17例，SD 24例，PD 16例；兩組的客觀有效率ORR分別為31.1%、29.8%（P=0.876），疾病控制率DCR分別為75.4%、71.9%（P=0.668）。兩組結果比較差異無統計學意義，近期療效相似。

2.2 疾病進展時間及生存期

A 組中位疾病進展時間（mTTP）為 4.2（1.5～16.7）個月，95%CI 4.2～5.7個月；B組mTTP為3.8（1.03～8.63）個月，95%CI 3.6～4.5個月。經Log-rank檢驗，差異無統計學意義（P=0.230）。

A組中位生存時間（mOS）為10.5（3.67～17.3）個月，B組為8.9（4.2～13.9）個月，A組95%CI為9.9～11.4個月，B組為7.9～9.1個月。經Long-rank檢驗，差異有統計學意義（P=0.006，圖1）。

2.3 不良反應

兩組化療不良反應主要以Ⅰ～Ⅱ度骨髓及消化道毒性為主。B組Ⅲ～Ⅳ度腹瀉及外周神經毒性較A組嚴重（P＜0.05），其他不良反應在兩組間未見明顯差異（表1）。

圖1 118例進展期胃癌患者的TTP和OS曲線Figure1 Median time to progression（A）and overall survival（B）curves of 118 patients with advanced gastric cancer

表1 118例進展期胃癌患者化療后不良反應 例（%）Table1 Adverse reactions of 118 advanced gastric cancer patients treated with different chemotherapeutic regimens （n%）

3 討論

胃癌是危害人類健康的主要惡性腫瘤之一，晚期胃癌雖然是不可治愈的，但在消化道腫瘤中對化療比較敏感，與最佳支持治療（BSC）相比，規范化療確實可以緩解患者臨床癥狀，延長生存期，從而起到姑息性治療的作用，因此化療已成為晚期胃癌綜合治療中必不可少的重要組成部分。晚期治療主要是化療和靶向治療。其化療有單藥、兩藥聯合、三藥聯合等方式，臨床中較為廣泛應用的是兩藥聯合［1］。

紫杉醇是一種G/M期特異性的化療藥物，由于其在水中及許多藥用溶劑中的溶解性較低，需用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇作溶劑。聚氧乙烯蓖麻油是一種表面活性劑，容易引起嚴重的過敏反應，因此患者用藥前須接受皮質激素和抗組胺類藥物預處理，即便如此仍有超過2%的嚴重過敏反應發生。近年來紫杉醇已被開發為脂質體制劑，大幅降低了紫杉醇溶劑聚氧乙烯蓖麻油引起過敏風險［2］。Xu等［3］對比研究了紫杉醇脂質體及紫杉醇治療晚期胃癌的療效及不良反應，發現兩藥的疾病控制率無明顯差異，但脂質體化療后惡心嘔吐、過敏反應等發生明顯較少，值得在晚期胃癌治療中推廣應用。替吉奧膠囊是替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的復方制劑［4］，按1∶0.4∶1（摩爾比值）組成，替加氟是5-FU的前體藥物，在肝臟經細胞色素P450系統作用生成5-FU，具有優良的口服生物利用度，半衰期長達12 h；吉美嘧啶是二氫嘧啶脫氫酶的強效抑制劑，能夠阻止5-FU的降解；奧替拉西鉀能夠特異性抑制腸道黏膜細胞內乳清酸核糖轉移酶，阻斷5-FU的磷酸化，減輕其引起的消化道毒性。S-1代謝后能延長血液和腫瘤組織中5-FU的藥效時間，其半衰期為（13.1±3.1）h，平均滯留時間為（13.2±1.7）h，從而取得了與5-FU持續靜脈輸注類似的療效。在日本該藥已用于治療晚期胃腸道惡性腫瘤。Kunisaki等［5］一項替吉奧聯合多西他賽作為晚期胃癌一線治療的研究顯示，mPFS及mOS分別延長至8.0個月和17.3個月，生存獲益良好。一項關于晚期胃癌的替吉奧、多烯紫杉醇和順鉑三藥聯合的研究［6］提示ORR 75%、DCR 83.9%，患者的PFS和OS分別延長至6.5個月和15.5個月。S-1無論單藥還是聯合治療進展期胃癌，均顯示了良好的抗腫瘤活性［7-8］。奧沙利鉑是第三代鉑類化療藥物，以DNA為作用靶點，鉑原子與DNA形成鏈內交聯、鏈間交聯及蛋白質交聯，進而損傷DNA。由于奧沙利鉑化學結構與順鉑不同，較順鉑有更廣譜的抗癌活性，且腎毒性及消化道反應明顯減輕，使得鉑類藥物可以應用于體質較弱的晚期胃癌及老年患者［9-11］，其突出的劑量限制性毒性為外周神經毒性，累計量達800 mg/m2時出現功能障礙者達10%～15%，在停藥后12～13周逐漸恢復，呈可逆性。

國內外針對5-FU類聯合紫杉醇及鉑類三藥治療晚期胃癌的療效肯定，但其發生Ⅲ～Ⅳ度化療毒性率明顯較兩藥聯合增加［12-13］，這限制了該方案在大多數晚期胃癌或老年患者中的應用。近年來多個針對紫杉類聯合替吉奧或者奧沙利鉑的臨床研究顯示這兩種化療方案較三藥聯合療效相當，且不良反應降低［14-15］。

基于這些研究成果，本研究對比了紫杉醇脂質體聯合替吉奧或者奧沙利鉑治療進展期胃癌的療效及不良反應，發現兩種方案均有較好的近期和遠期療效，兩者的近期療效及疾病進展時間無顯著性差異，紫杉醇脂質體聯合替吉奧方案的中位生存期較聯合奧沙利鉑明顯；兩者的骨髓及主要消化道毒性無顯著性差異，但紫杉醇脂質體聯合奧沙利鉑組的Ⅲ～Ⅳ度腹瀉及外周神經毒性較聯合替吉奧明顯。本研究入組均為進展期胃癌患者，且兩組大部分患者均存在一個或多個遠處器官轉移，入組時一般情況較差，觀察時間較短，mOS值及mTTP時間略短，但本研究保證了兩組臨床資料的可比性，進而消除了一些組間混雜因素的干擾，數據較為可靠。由于該研究觀察時間較短，本課題組將開展進一步研究，擴大病例數，對患者1、3、5年生存率進行觀察，為改善進展期胃癌患者的療效提供依據。

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