新輔助化療在進展期食管癌中的療效分析

楊 冉 韓金利 張衛民 侯建彬 范獻生 史可峰 鄭曉東 朱鵬志

食管癌是我國常見的惡性腫瘤，豫北地區食管癌發病率較高。食管癌早期癥狀不明顯，故就診患者多為進展期病變。手術治療是食管癌患者的首選治療，但對于進展期食管癌手術治療5年生存率約為30%～40%［1］。雖外科技術較前顯著提高，但是對進展期食管癌術后生存率卻無相應改善。為提高療效，學術界進行了各種模式的探索，河南省安陽市作為食管癌高發地區，開展食管癌新輔助化療，并且取得了一定的進展。本文將研究的272例進展期食管癌患者，比較術前新輔助化療與單純手術治療對圍手術期及術后生存狀況的影響，探討新輔助化療在食管癌治療中的意義。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性研究安陽市腫瘤醫院胸外科2004年6月至2007年10月間收治的可行手術治療的進展期食管癌患者112例，符合如下條件：超聲胃鏡確診食管癌，原發腫瘤達T3/T4期，或術前有縱膈淋巴結腫大，直徑≥1 cm。術前行1～3個周期鉑類為基礎的聯合化療（CT-S組）。選擇同期行單純手術治療的患者160例作為對照組（S組）。所有患者KPS評分≥80，患者入院前均未接受過放化療及其他抗腫瘤治療，肝腎功能、血常規、心肺功能均能耐受化療及手術治療。兩組患者年齡、性別比例、病理類型、病理分期、吸煙史等方面統計學無顯著性差異。患者詳細資料見表1。

1.2 治療方法

所有患者治療前均行胸部及頭部CT、上腹部B超檢查排除遠處轉移。CT-S組術前化療方案：順鉑+氟尿嘧啶（氟尿嘧啶300 mg/m2×5 d，順鉑30 mg/m2×3 d）。平均接受2.1個周期術前化療。若患者出現骨髓抑制，肝腎功能損傷等則給予對癥支持治療，化療后休息2～3周，檢查無手術禁忌后行手術治療；S組單純行手術治療。術后兩組患者根據術中情況及術后病理分期，給予化療。對照組及化療有效的CT-S組患者繼續采用上述化療方案治療，療程分別為4～5個周期、2～3個周期；CT-S組術前化療效果PD/SD患者術后更改化療方案為紫杉醇+順鉑（紫杉醇135 mg/m2×1 d，順鉑30 mg/m2×3 d），治療3～4個周期。如有術后局部復發轉移或未完全切除者輔以放射治療。對所有患者進行術后隨訪，截至日期為2012年10月，隨訪時間6～60個月，中位隨訪時間32個月。

1.3 統計學方法

采用SPSS 13.0軟件進行統計學分析，采用χ2檢驗進行率的顯著性檢驗；采用t檢驗進行均數的統計學檢驗；Kaplan-Meier法計算生存率，Log-rank統計分析進行顯著性檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

全部病例無術中死亡者。兩組平均手術時間、術中平均出血量、術后平均帶管天數、平均胸引流總量差異無統計學意義。術后并發癥主要為吻合口瘺、肺感染、肺不張、心律失常、呼吸衰竭、切口感染等。CT+S組圍手術期并發癥發生率為34.8%（39/112），1例患者術后死于呼吸衰竭，1例死于胃內容物返流窒息。S組圍手術期并發癥發生率為29.4%（47/160），1例患者死于吻合口氣管瘺，2例患者死于肺感染、呼吸衰竭。兩組1、3、5年生存率見表2。CT-S組術前化療效果評定 CR 0；PR 62.5%（70/112）；SD 28.6%（32/112）；PD 8.9%（10/112），術后病理分期和術前臨床分期比較，CT-S組32.1%（36/112）患者術后T分期較治療前降低，25.9%（29/112）的患者術后N分期降低；術后TNM分期CT-S組優于S組。新輔助化療效果PR組和SD/PD組中位生存期分別為24個月和18個月，生存率見表3。

表1 272例局部晚期食管癌患者臨床資料Table1 Clinical data of 272 patients with local advanced stage esophageal cancer

表2 兩組食管癌患者預后的單因素分析（Log-rank檢驗）Table2 Univariate analyses of prognostic factors in patients with esophageal cancer（log-rank tests）

表3 新輔助化療有效組與無效組預后的單因素分析（Log-rank檢驗）Table3 Univariate analysis of prognostic factors for patients responding or not responding to neoadjuvant chemotherapy（log-rank tests）

3 討論

手術是食管癌的首選治療，局部晚期食管癌患者目前多采用手術+放化療的治療模式，最近幾十年來生存率并無明顯提高。上世紀90年代人們開始關注新輔助化療在食管癌治療中的作用，其理論依據主要有以下幾個方面：腫瘤血運完整，有利于保持病灶區的血藥濃度和氧濃度；術前患者耐受性良好，治療依從性較高；可以降低TNM分期，提高R0切除率；消滅亞臨床轉移病灶；減少術中腫瘤種植轉移；可作為腫瘤對化療藥物體內敏感性的評價［1］。但是有學者認為化療可能增加圍手術期并發癥的發生［2］，且新輔助化療對患者的生存期有無改善各家報道不一。研究文主要對這些問題進行探討。

3.1 新輔助化療與圍手術期并發癥

本研究患者總體圍手術期并發癥的發生率為31.6%，化療組術后并發癥較單純手術組沒有明顯增加，這與國外大宗報道一致［3-4］。而且本文對術中狀況進行統計發現，新輔助化療組手術時間略短于單純手術組。化療對原發食管癌及區域淋巴結轉移癌有殺滅作用，部分患者腫瘤降期作用明顯，提高了R0切除率，降低了姑息切除或開胸探查概率。國外的資料也表明［5-6］，新輔助化療提高了進展期食管癌根治性切除率，降低了腫瘤的T分期及N分期。說明新輔助化療能夠使腫瘤較大、預計手術復雜的患者，為手術徹底切除提供了希望，不失為一種較好的治療方法。

3.2 新輔助化療與食管癌患者生存時間

新輔助化療對食管癌患者預后的影響是近年來學界比較關注的問題，較早的研究中曾有人指出：新輔助化療增加了圍手術期并發癥發生率，卻沒有改善患者的總體生存期［2，7］。近年來越來越多的大樣本隨機對照研究支持對進展期食管癌患者應用新輔助化療。有日本學者主張Ⅱ～Ⅲ期食管癌患者，新輔助化療可作為規范治療［8］。本研究對兩組患者的生存狀況研究發現，化療總周期數相同條件下，CT-S組患者5年生存率均高于S組患者（P＜0.05）。說明新輔助化療能夠改善進展期食管癌患者的預后，提高生存率，而且相對于早期患者，進展期食管癌患者可能從新輔助化療中獲得更大收益。Almhanna等［9］對近30年的食管癌臨床研究進行Meta分析，認為術前診斷T2以上的食管癌患者，新輔助化療能提高患者長期生存率。對T2N0及更早期的食管癌患者，臺灣學者的研究發現并不能從新輔助化療中獲益［10］。進一步對CT-S組患者研究發現，化療有效組患者（PR組）較無效組（SD或PD）預后好（P＜0.01）。與Saeki等［8］的研究結果一致。化療使部分患者TNM分期降低、原發腫瘤縮小，為患者提供了根治性手術機會，這些從客觀上改善了患者的預后。但值得注意的是，部分患者化療后無明顯好轉，甚至出現疾病進展。針對上述問題，一些學者已經開始對腫瘤細胞耐藥機制進行研究，并且取得了一些進展，發現某些基因表達水平與食管癌術前放化療效果密切相關［11-14］。這些研究可能為臨床治療提供指南，減少新輔助化療的盲目性，使患者得到更大收益。目前一些學者［15-18］建議對進展期食管癌患者采用術前放化療能提高療效。聯合放化療理論上可以取得更好的效果，但是否增加圍手術期并發癥，仍需要大規模臨床試驗證實。

總之，新輔助化療對于進展期食管癌患者是可行的，并沒有明顯增加術后并發癥的發生，部分患者能達到降低疾病分期的效果。新輔助化療能提高患者的生存率，化療有效組預后好于化療無效組患者。但是目前還沒有可靠的指標來預測化療效果，指導臨床有針對性地選擇最佳治療方案。

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