胰腺癌肝轉移治療進展

歐陽華強 潘戰宇 綜述 謝廣茹 審校

胰腺癌是惡性程度極高的消化系統腫瘤。其起病隱匿，進展迅速，早期診斷及根治性手術切除率低，大多數患者在首診時已屬局部晚期或已出現遠處轉移，而轉移性胰腺癌中半數以上為肝臟轉移。胰腺癌肝轉移患者預后極差，幾乎無手術機會，中位總生存時間（overall survival，OS）不超過半年，迄今尚缺乏有效治療手段［1］。本文主要對近5年來PCLM的治療進展做一綜述。

1 手術治療

PCLM屬腫瘤晚期，生存期短，國內外胰腺癌診治指南均不推薦手術治療。但對于部分特殊患者，如胰腺癌根治術后發生的孤立性肝轉移，或胰腺腫瘤與肝內轉移腫瘤均為相對局限病灶，且且未合并肝外轉移者，實施肝轉移病灶根治性切除術或肝、胰腺腫瘤同步切除術能否改善患者OS學術界存在一定爭議［2］。臨床上不乏手術治療PCLM的探索性研究，并出現了不同的結論。

1.1 肝、胰腺腫瘤同步切除術

臨床所見PCLM患者主要為同時性肝轉移，若肝內轉移病灶多發，往往失去手術機會。少數患者為孤立性肝轉移，存在同期完整切除可能。Gleisner等［3］總結了接受肝、胰腺同步切除的壺腹周圍癌肝轉移22例患者病例，其中17例為PCLM，全組患者均為孤立性肝轉移，且最大轉移病灶的中位直徑僅0.6cm，17例PCLM患者的OS為5.9個月，并不優于接受姑息性旁路手術者（5.9個月vs.5.6個月，P=0.46）。同樣，Seelig等［4］報道了20例接受肝、胰腺、淋巴結及腹膜轉移同步切除的壺腹周圍癌肝轉移患者，其中14例為PCLM，該14例患者的OS為10.7個月，與接受胰腺根治性切除術的無肝轉移對照組比較差異無統計學意義（10.7個月vs.15.6個月，P=0.11）。Shrikhande等［5］回顧了11例接受肝、胰腺腫瘤同步切除術的病例，該組患者中位生存期為11.4個月，顯著優于非手術對照組（OS僅5.9個月）。由于各研究病例的入組標準不同，對PCLM患者實施肝、胰腺同步切除術的臨床意義暫無定論。

1.2 肝轉移病灶根治性切除術

胰腺癌根治術后發生孤立性肝轉移者，若未合并胰腺局部復發，則肝轉移病灶有機會得以完整切除。Adam等［6］分析了一宗大樣本1 452例的轉移性肝癌患者病例，其中PCLM為41例，接受根治性切除術后，OS長達20個月，5年生存率為25%。該組患者生存率較高，考慮與嚴格控制手術適應癥有關。Dünschede等［7］針對23例PCLM患者進行手術治療。結果提示：對同時性肝轉移患者采取肝、胰同步切除術，其OS并不優于吉西他濱單藥化療；而對胰腺癌術后肝轉移患者實行轉移病灶根治性切除術，其OS則顯著優于化療。研究者推測OS上的差異與腫瘤生物學行為密切相關，有待隨機對照臨床試驗的證實。

2 全身化療與分子靶向治療

全身化療是PCLM患者的主要治療手段。1997年美國食品與藥物管理局（food and drug administration，FDA）批準吉西他濱單藥作為晚期胰腺癌的一線化療方案。由于吉西他濱在治療胰腺癌的同時，也能改善患者生活質量，故對于體力狀況較差的晚期胰腺癌患者，吉西他濱單藥作為一線化療的地位迄今仍未被其他藥物所替代。而未含吉西他濱的化療方案日益受研究者重視，并取得了突出成果。分子靶向藥物與化療藥的聯合正逐漸成為研究熱點。

2.1 以吉西他濱為基礎的化療

吉西他濱單藥或聯合方案長期以來是PCLM患者化療的首選。研究證實，吉西他濱聯合白蛋白結合型紫杉醇、卡培他濱等可改善部分體能狀況較好的轉移性胰腺癌患者的生存率［8-9］。一項吉西他濱聯合白蛋白結合型紫杉醇治療轉移性胰腺癌（其中84%為肝轉移）的多中心Ⅲ期隨機對照臨床試驗結果表明：吉西他濱聯合白蛋白結合型紫杉醇組的OS比吉西他濱單藥組延長了1.8個月（8.5個月vs.6.7個月，P＜0.001），且聯合組較吉西他濱組顯著改善無進展生存期（progression free survival，PFS）、客觀緩解率（objective response rate，ORR）及其他研究項目終點，同時并不增加嚴重不良事件發生率［10］。國內進行的類似Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗也提示吉西他濱聯合白蛋白結合型紫杉醇可延長中國人群中晚期胰腺癌患者（其中62%為肝轉移）的OS，達12.2個月［8］，與上述研究結論相一致。Yi等［11］回顧性分析了298例晚期胰腺癌患者，其中184例為PCLM，均接受以吉西他濱為基礎的化療，但吉西他濱單藥化療組與聯合化療組患者OS并無顯著性差異（7.8個月vs.8.6個月，P=0.09）。Morizane等［12］報道了297例接受吉西他濱方案化療的PCLM患者，OS為6.2個月。

2.2 未含吉西他濱的化療

隨著大量以吉西他濱為基礎的化療方案先后進入晚期胰腺癌患者臨床試驗階段，未含吉西他濱的化療方案也日益受研究者重視。一項多中心、隨機對照Ⅱ/Ⅲ期臨床研究比較了FOLFIRINOX方案與吉西他濱單藥治療PS為0～1分的轉移性胰腺癌患者的療效，結果提示FOLFIRINOX方案組患者的OS較吉西他濱組明顯延長（11.1個月 vs.6.8個月，P＜0.001），但不良反應增加，5.4%患者出現發熱性中性粒細胞減少癥［13］。該研究結論推薦FOLFIRINOX方案作為體能狀況較好的PCLM患者的一線化療方案。此外，Ghosn等［14］采用FOLFOX-6方案（奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶、亞葉酸鈣）治療30例晚期胰腺癌患者，其中19例為肝轉移，全部患者的中位進展時間（time to progress，TTP）為4個月，OS為7.5個月。該方案為對吉西他濱耐藥的PCLM患者提供了二線化療的選擇機會，或可作為不能耐受吉西他濱不良反應的PCLM患者的化療選擇。

2.3 分子靶向治療

吉西他濱聯合厄洛替尼是第一個被證實為可確切改善晚期胰腺癌患者生存期的吉西他濱聯合化療方案，盡管該聯合組患者的OS比對照組僅延長了0.3個月（6.2個月 vs.5.9個月，P=0.04）［15］。一項吉西他濱聯合卡培他濱及貝伐珠單抗治療晚期胰腺癌患者的Ⅱ期臨床研究結果表明：全部患者（其中56%為肝轉移）的OS為9.8個月，有效率（完全緩解+部分緩解）為22%，65%的患者治療后CA19-9下降超過一半［16］。該研究提示化療聯合貝伐珠單抗可取得一定療效，但尚未明確聯合治療時可能受益的患者亞組，值得進一步探討。

3 其他治療方法

3.1 經動脈灌注化療栓塞

除了極少數患者有手術機會，大多數PCLM患者均需接受化療。依據腫瘤的血管分布特點進行選擇性TACE是PCLM局部治療的重要方法。Homma等［17］通過超選擇性插管以微彈簧圈阻斷部分胰腺血流，改變胰腺的血流動力學，再將導管留置于脾動脈和/或肝動脈，導管另一端連接化療泵，經化療泵進行持續灌注化療，共治療PCLM患者16例，OS達16.3個月。該研究認為重建胰腺癌與肝轉移病灶的血供體系，增加局部血循環中化療藥物濃度對控制疾病進展與延長生存期具有重要意義。Azizi等［18］報道了32例接受多次TACE（吉西他濱、順鉑和絲裂霉素）的PCLM患者，OS達16個月，PFS為6個月，提示反復行TACE有利于控制腫瘤病灶，并有望使患者遠期獲益。該研究同時發現，肝轉移病灶數目并不影響TACE療效。

3.2 射頻消融與近距離放療栓塞

射頻消融治療曾廣泛應用于無法手術的肝臟原發或轉移性腫瘤患者，尤其適用于直徑＜2 cm的病灶，可一次毀損成功。Park等［19］報道了34例接受RFA的PCLM患者，RFA僅用于肝轉移病灶，即胰腺癌術后肝轉移（異時性肝轉移）或在術中同時治療肝轉移病灶（同時性肝轉移）。34例患者中半數為孤立性肝轉移，其中15例肝轉移病灶直徑＜2 cm。全部肝轉移病灶均成功接受RFA毀損，術后未出現嚴重不良反應，OS為14個月，多因素分析提示肝轉移病灶直徑＜2 cm及中-高分化病理類型為RFA治療后長期生存的獨立預后因素。

釔90微粒體近距離放療栓塞術治療肝臟惡性腫瘤亦見于文獻報道，其療效尚待評估。Cao等［20］采用該方法治療了7例PCLM，對其中5例進行了影像學評價與隨訪，2例部分緩解，1例病情穩定，另外2例出現進展。該研究并未提供OS及PFS等數據，但作為一種新的治療方法，其確切療效仍有待隨機對照臨床試驗加以證實。

3.3 多學科綜合治療（multimodality treatment，MDT）

除了傳統的手術、化療、放療外，分子靶向治療、中醫中藥及其他局部治療方法均被廣泛應用于PCLM，MDT模式也逐漸被腫瘤學界所認可和推崇。De Jong等［21］報道了“肝定向療法”（包括肝轉移病灶切除術、RFA、TACE及全肝放療）綜合治療42例PCLM，OS為13.6個月，但胰十二指腸切除術后聯合“肝定向療法”使肝膿腫的發生率有所增加。Ikeda等［22］采用經動脈持續灌注氟尿嘧啶聯合靜滴吉西他濱治療33例PCLM，OS為13個月，不良反應尚可耐受。劉鳳永等［23］對125例PCLM給予265次TACE，并聯合進行胰腺病灶的放療，平均生存時間為6.7個月，PFS為3.8個月。研究結論指出：聯合治療可使患者腫瘤縮小，病情穩定，其中腫瘤大小、乳酸脫氫酶濃度和腫瘤對治療的反應性是影響患者生存率的主要因素。劉凌曉等［24］回顧性分析了102例接受TACE和/或放療的PCLM患者的病例資料（其中聯合組14例），全組患者的OS為10.6個月，TACE聯合放療組患者的OS較TACE組長3個月（13.0個月vs.10.0個月，P=0.67），差異無統計學意義可能與樣本量較小有關。本課題組以往的研究系統回顧了164例接受“化療、放療和/或中草藥為主的MDT”的PCLM患者的臨床資料，全組患者的OS僅4.7個月，但接受3種以上聯合治療方式的患者，其OS比接受兩種或單一治療方式者明顯延長（6.0個月vs.4.5個月vs.2.7個月，P＜0.001）。多因素分析提示化療和中草藥治療是PCLM患者的預后保護性因素，基于化療、放療與中草藥聯合的MDT模式可使患者受益［25］。該研究首次肯定了清熱化濕中藥在PCLM多學科綜合治療中的價值，并建立了PCLM的預后指數模型，為選擇恰當的治療模式提供了依據。

4 結語

綜上所述，近年來對PCLM的專項臨床研究仍以小樣本和回顧性病例分析為主，但就轉移性胰腺癌而言，大規模的Ⅲ期隨機對照臨床試驗證實FOLFIRINOX已成為體能狀況良好的轉移性胰腺癌患者的一線化療方案。手術治療PCLM的范圍受限，且存在爭議。以吉西他濱為基礎的聯合化療仍居重要地位，其中吉西他濱聯合白蛋白結合型紫杉醇凸顯優勢，成為PCLM一線化療的新標準。吉西他濱聯合分子靶向治療的研究暫無新的突破。全身化療聯合TACE有可能改善PCLM患者的OS，需進一步開展前瞻性的隨機對照臨床試驗加以證實。RFA、近距離放療栓塞術等尚處于探索階段。基于化療、放療與中草藥的綜合治療可使PCLM患者受益，但MDT模式的優化應成為未來主要的研究方向。

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