腎臟病患者免疫抑制劑相關(guān)的肺部感染49例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

林海霞，蘇震，何立梅，舒丹樺，黃佩佩，章慧娣

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 溫州 325015）

免疫抑制劑常用于治療各類腎臟疾病，尤其是腎移植術(shù)后患者，腎移植術(shù)后合理使用免疫抑制劑可以防止排斥反應(yīng)，提高移植腎存活率。然而長期使用免疫抑制劑會帶來許多并發(fā)癥，感染是26%腎移植患者的死亡原因[1]，感染部位多位于呼吸系統(tǒng)[2]。卡氏肺囊蟲肺炎（pneumocystis carinii pneumonia，PCP）起病隱匿，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，病情進(jìn)展迅速，如未及時(shí)治療，病死率高達(dá)100%[3]。現(xiàn)對我院腎臟病患者免疫抑制劑相關(guān)的49例肺部感染患者的臨床資料進(jìn)行分析，總結(jié)其臨床特點(diǎn)及轉(zhuǎn)歸，報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2006年6月至2013年8月使用免疫抑制劑伴發(fā)肺部感染的49例腎臟病患者的臨床資料，其中男23例，女26例，年齡17～89歲，中位年齡47歲。55歲以上（包含55歲）16例（16/49），35～55歲（包含35歲）21例（21/49），35歲以下12例（12/49）。所有患者均無慢性肺部疾病，其中腎移植患者20例（占40.8%），非腎移植患者29例（占59.2%）。PCP患者共12例，其中腎移植患者9例，非腎移植患者3例。基礎(chǔ)疾病為膜性腎病8例（占16.3%），血管炎相關(guān)腎病3例（占6.1%），IgA腎病4例（占8.2%），狼瘡性腎炎7例（占14.3%），紫癜性腎炎1例（占2.0%），其他慢性腎小球腎炎26例（占53.1%）。入院后均行胸部X線片或胸部CT檢查。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 肺部感染的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：①新近出現(xiàn)的咳嗽、咳痰，或原有的呼吸道疾病癥狀加重，并出現(xiàn)膿性痰，伴或不伴胸痛；②發(fā)熱；③肺實(shí)變體征和/或聞及濕性啰音；④白細(xì)胞總數(shù)＞10×109/L或＜4×109/L，伴或不伴中性粒細(xì)胞核左移；⑤胸部X線檢查顯示片狀、斑片狀浸潤性陰影或間質(zhì)性改變，伴或不伴胸腔積液。以上1～4項(xiàng)中任何1項(xiàng)加第5項(xiàng)，除外非感染性疾病可作出診斷。PCP囊蟲肺炎的病原學(xué)檢查采用支氣管肺泡灌洗的方法。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料以 ±s表示，計(jì)數(shù)資料分析比較采用x2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 感染特點(diǎn) 49例腎臟病患者均使用免疫抑制劑，并出現(xiàn)肺部感染。在使用免疫抑制劑后0～6個(gè)月發(fā)生肺炎20例（占40.8%），6～12個(gè)月6例（占12.2%），12個(gè)月以上23例（占46.9%）。40例患者（占81.6%）出現(xiàn)明顯發(fā)熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難，8例出現(xiàn)呼吸衰竭，其中5例為PCP患者。無肺部感染表現(xiàn)的患者9例（占18.4%），其中1例為PCP患者。本組12例PCP患者中7例伴混合感染，5例（5/7）為疑似巨細(xì)胞病毒感染，最終2例患者得到確診，2例（2/7）為鮑曼不動(dòng)桿菌感染。本組資料中31例（占63.3%）患者胸部X線表現(xiàn)為炎癥改變，其中11例（占22.4%）表現(xiàn)為少量的滲出，18例（占36.7%）在影像學(xué)上未見明顯的改變。12例PCP患者中出現(xiàn)呼吸衰竭5例（占41.7%），37例非PCP患者中出現(xiàn)呼吸衰竭6例（占16.2%）。與非PCP患者相比，PCP患者血紅蛋白、血白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、白蛋白的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表1）。

表1 PCP患者與非PCP患者實(shí)驗(yàn)室資料

2.2 PCP患者臨床情況 本組49例中12例是PCP患者，男7例，女5例，年齡20～67歲。腎移植9例，非腎移植3例。單純以發(fā)熱為首發(fā)癥狀3例，單純以咳嗽為首發(fā)癥狀4例，以發(fā)熱、咳嗽、咳痰為首發(fā)癥狀2例，以呼吸費(fèi)力為首發(fā)癥狀2例，無明顯呼吸道疾病癥狀1例。9例腎移植患者中4例使用激素+霉酚酸酯+他克莫司方案，3例使用激素+環(huán)孢素+霉酚酸酯方案，2例使用激素+環(huán)孢素+硫唑嘌呤方案；3例非腎移植患者中1例單獨(dú)使用激素，2例使用激素+霉酚酸酯。

2.3 PCP患者治療情況 本組12例PCP患者中5例血常規(guī)白細(xì)胞總數(shù)升高，9例表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞百分比升高。均予復(fù)方磺胺甲惡唑片治療，并予補(bǔ)液、營養(yǎng)等對癥治療。經(jīng)多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示：血白蛋白（RR=0.497，P=0.013）是與肺部感染相關(guān)的保護(hù)因素，即血白蛋白每下降一個(gè)測量值，PCP感染的風(fēng)險(xiǎn)將增加2.01倍。而中性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血肌酐與PCP感染均無相關(guān)性。5例患者發(fā)生呼吸衰竭，其中2例患者分別在半年及1年內(nèi)死亡，2例患者轉(zhuǎn)院治療，現(xiàn)已治愈，1例患者失訪。7例患者治愈出院。其中2例患者伴發(fā)巨細(xì)胞病毒感染，見表2。

3 討論

免疫抑制劑的使用與肺部感染和原發(fā)病的治療密切相關(guān)，尤其是在腎移植術(shù)后，需要使用大劑量的免疫抑制劑，減少或停用免疫抑制劑會引起移植腎的排斥反應(yīng)[4-5]。本組研究中使用免疫抑制劑的患者20例（占40.8%）在0～6個(gè)月發(fā)生肺炎，6例（占12.2%）在6～12個(gè)月發(fā)生肺炎，2例（占4.1%）在12～24個(gè)月發(fā)生肺炎，0例（占0.0%）在24～36個(gè)月發(fā)生肺炎，21例（占42.8%）在36個(gè)月以上。Struijk等[6]對9例患者進(jìn)行病例對照研究中表明PCP患者男女之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本組PCP感染患者中男7例（7/12），女5例（5/12），與報(bào)道相符。

表2 12例PCP患者的臨床情況

PCP常見于AIDS、臟器移植、自身免疫疾病、腫瘤放化療等患者。PCP無特異性臨床表現(xiàn)，可有發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難，體溫也可正常，體檢肺部陽性體征少，早期X線及CT可無明顯典型改變，極易誤診及漏診[7-8]。1980至今關(guān)于腎移植后患者暴發(fā)PCP感染的報(bào)道越來越多[9]。PCP感染與腎移植患者顯著的病死率密切相關(guān)[10]。本組共12例PCP患者，其中9例患者是發(fā)生在腎移植后，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視。并且非艾滋病毒感染的PCP患者疾病進(jìn)展迅速，很難作出正確診斷，常導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸衰竭與不良預(yù)后[11]。本組12例PCP患者單純表現(xiàn)為發(fā)熱3例，單純表現(xiàn)為咳嗽4例，表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳痰2例，表現(xiàn)為呼吸費(fèi)力2例，無明顯呼吸道疾病癥狀1例。劉全達(dá)等[12]報(bào)道PCP典型的胸部X線表現(xiàn)為網(wǎng)狀或網(wǎng)織結(jié)節(jié)狀浸潤病變及彌漫性實(shí)變影，極少形成空洞，約10%～20%的PCP患者胸部X線正常，確診有賴于病原體及其相關(guān)產(chǎn)物的檢出[13]。本組資料中7例PCP患者早期胸部X線表現(xiàn)為炎癥，而5例PCP患者早期胸部X線無明顯改變。

Muhammad等[14]認(rèn)為PCP主要發(fā)生在腎移植后1年內(nèi)，Borstnar等[15]發(fā)現(xiàn)13例患者PCP發(fā)生在腎移植后中位時(shí)間17個(gè)月，F(xiàn)ritzsche等[4]認(rèn)為PCP主要發(fā)生在腎移植后2年內(nèi)。在本組資料中有5例PCP患者發(fā)生在腎移植2年內(nèi)，1例患者PCP發(fā)生在腎移植第4年，3例患者PCP發(fā)生在腎移植8年之后，可以認(rèn)為在腎移植早期更容易發(fā)生PCP，PCP的藥物預(yù)防最好在腎移植后早期進(jìn)行[6]。在采取有效的預(yù)防措施后，雖然PCP感染的整體發(fā)病率可能會有所降低，但在多年后，腎移植患者仍可能會感染PCP[16]，與本資料相符。

PCP感染后可以表現(xiàn)為輕微的炎癥至重癥肺炎，嚴(yán)重者導(dǎo)致呼吸衰竭甚至死亡[17]，并且PCP病死率極高，甚至高達(dá)60%[18]。但如果早期及時(shí)治療，70%～77%的患者可治愈[19]。在本組研究中，12例PCP患者均予以復(fù)方磺胺甲惡唑片治療，并同時(shí)予補(bǔ)液、營養(yǎng)等對癥治療后，7例治愈出院，5例出現(xiàn)了呼吸衰竭，其中2例分別在半年及1年內(nèi)死亡，2例患者轉(zhuǎn)院治療并治愈，1例患者失訪。因此，對使用免疫抑制劑的慢性腎病患者，尤其是腎移植后，如出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難及肺部X線有炎癥改變時(shí)，應(yīng)盡早行支氣管肺泡灌洗或痰姬姆薩染色找伊氏肺孢子菌及PCR檢測伊氏肺孢子菌蟲體DNA。本組數(shù)據(jù)顯示47例（占95.9%）患者在就診時(shí)存在低蛋白血癥，11例（占91.7%）PCP患者血清白蛋白小于35 g/L，并且隨病情的進(jìn)展，血清白蛋白水平進(jìn)一步下降，因此對于此類患者應(yīng)加強(qiáng)營養(yǎng)支持治療，如有必要可以輸注人血白蛋白及血漿[20]。

使用免疫抑制劑的腎臟病患者，尤其腎移植術(shù)后的患者同時(shí)還存在著多種易感因素，如營養(yǎng)狀態(tài)差、代謝紊亂等。如果合并肺部感染，應(yīng)積極尋找致病微生物，包括纖維支氣管鏡檢查，早期診斷，早期采取有效的治療措施,同時(shí)調(diào)整免疫抑制劑用量。但由于本研究中使用免疫抑制劑出現(xiàn)肺部感染的腎臟病患者病例數(shù)有限，不能對不同的免疫抑制方案進(jìn)行分組并作統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，相關(guān)診治經(jīng)驗(yàn)尚需日后進(jìn)一步總結(jié)分析。

[1] Sia IG, Paya CV. Infectious complications following renal transplantation[J]. Surg Clin North Am, 1998, 78(1): 95-112.

[2] Briggs JD. Causes of death after renal transplantation[J].Nephrol Dial Transplant, 2001, 16(8): 1545-1549.

[3] Bellamy R. Pneumocystis pneumonia in people with HIV[J]. Clin Evid, 2006, 6(15): 982-995.

[4] Fritzsche C, Riebold D, Fuehrer A, et al. Pneumocystis jirovecii colonization among renal transplant recipients[J]. Nephrology (Carlton), 2013, 18(5): 382-387.

[5] Rostved AA1, Sassi M, Kurtzhals JA, et al. Outbreak of pneumocystis pneumonia in renal and liver transplant patients caused by genotypically distinct strains of Pneumocystis jirovecii[J]. Transplantation, 2013, 96(9): 834-842.

[6] Struijk GH, Gijsen AF, Yong SL, et al. Risk of Pneumocystis jiroveci pneumonia in patients long after renal transplantation[J]. Nephrol Dial Transplant, 2011, 26(10): 3391-3398.

[7] 宋巖, 李冀軍, 姚鳳華, 等. 慢性腎臟病合并肺孢子蟲肺炎診治分析[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志, 2010, 11(10): 895-898.

[8] 陳成水, 李玉蘋, 葉民, 等. 腎移植受者卡氏肺囊蟲肺炎影像學(xué)研究[J]. 中華放射學(xué)雜志, 2005, 39(2): 213-216.

[9] de Boer MG, de Fijter JW, Kroon FP. Outbreaks and clustering of Pneumocystis pneumonia in kidney transplant recipients: a systematic review[J]. Med Mycol, 2011, 49(7): 673-680.

[10] Gabardi S, Millen P, Hurwitz S, et al. Atovaquone versus trimethoprim-sulfamethoxazole as Pneumocystis jirovecii pneumonia prophylaxis following renal transplantation[J].Clin Transplant, 2012, 26(3): E184-190.

[11] Tasaka S, Tokuda H. Pneumocystis jirovecii pneumonia in non-HIV-infected patients in the era of novel immunosuppressive therapies[J]. J Infect Chemother, 2012, 18(6): 793-806.

[12] 劉全達(dá), 周寧新, 史憲杰, 等. 肝臟移植術(shù)后卡氏肺孢子蟲肺炎的診治[J]. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志, 2005, 15(5): 530-532.

[13] 余維慶. 卡氏肺囊蟲肺炎的臨床診治分析[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2010, 7(12): 208-209.

[14] Muhammad Iqbal AH, Lim SK, Ng KP, et al. Pneumocystis jirovecii pneumonia 13 years post renal transplant following a recurrent cytomegalovirus infection[J]. Transpl Infect Dis, 2012, 14(4): E23-26.

[15] Borstnar S, Lindic J, Tomazic J, et al. Pneumocystis jirovecii pneumonia in renal transplant recipients: a national center experience[J]. Transplant Proc, 2013, 45(4): 1614-1617.

[16] Chatzikyrkou C, Clajus C, Haubitz M, et al. Hypercalcemia and pneumocystis pneumonia after kidney transplantation:report of an exceptional case and literature review[J].Transpl Infect Dis, 2011, 13(5): 496-500.

[17] Chapman JR, Marriott DJ, Chen SC, et al. Post-transplant Pneumocystis jirovecii pneumonia--a re-emerged public health problem?[J]. Kidney Int, 2013, 84(2): 240-243.

[18] Weng CT, Liu MF, Weng MY, et al. Pneumocystis jirovecii pneumonia in systemic lupus erythematosus from southern Taiwan[J]. J Clin Rheumatol, 2013, 19(5): 252-258.

[19] 瞿介明, 何禮賢, 李錫瑩, 等. 腎移植術(shù)后并發(fā)卡氏肺孢子蟲肺炎[J]. 中華器官移植雜志, 1995, 16(2): 68-69.

[20] 林育紅, 車向前, 張麗麗, 等. 腎移植后并發(fā)肺炎17例[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù), 2011, 15(53): 9929-9933.