光動力學療法治療尋常性痤瘡研究進展

尋常性痤瘡是一種毛囊、皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病。好發于顏面及胸背部，多發于青年人，痤瘡不僅造成皮損局部不適，更重要的因影響容貌而對患者造成心理損害。依據皮損性質和嚴重程度痤瘡分為三度4級：Ⅰ級（輕度）：僅有粉刺；Ⅱ級（中度）：Ⅰ級基礎上出現炎性丘疹；Ⅲ級（中度）：Ⅱ級基礎上出現膿皰；Ⅳ級（重度）：Ⅲ級基礎上出現結節、囊腫或瘢痕。痤瘡分級是痤瘡治療及療效評價的重要依據，其治療包括系統治療、外用藥物治療和物理治療，傳統治療如外用藥或口服抗生素等，存在療程長、不良反應大、易產生耐藥性等缺點。對不能耐受藥物治療或藥物治療無效的中、重度痤瘡患者，物理治療— 光動力療法（Photodynamic Therapy，PDT）是最好的選擇。光動力學療法是一種治療痤瘡的新方法[1]，包括紅藍光治療和光敏劑誘導下的光動力治療。紅藍光治療是采用高純度、高功率密度的紅光、藍光及黃光對痤瘡皮損進行照射，改變細胞結構，殺死細菌，達到治療痤瘡的目的[2]。本文主要綜述光敏劑誘導下的光動力療法治療痤瘡。

光敏劑誘導下的光動力療法是以光、光敏劑和氧的相互作用為基礎，在光的作用下，使有機體細胞或生物分子發生機能或形態變化，嚴重時導致細胞損傷和壞死作用，達到治療痤瘡的目的。5-氨基酮戊酸（ALA）是近年來國內外首選治療痤瘡的新型光敏劑，研究發現[3]，ALA可被毛囊皮脂腺單位和異常角質形成細胞吸收，經血紅蛋白合成途徑代謝為具有活性游離基團原卟啉Ⅸ，后者被光線激活產生單態氧和自由基，導致細胞膜破壞，細胞死亡，達到抑制皮脂腺分泌、減少粉刺和炎性皮損數量、促進組織修復等治療目的[4]，ALA同時發揮殺滅局部微生物活性作用[5]。

1 ALA光動力療法治療尋常性痤瘡的濃度選擇和給藥途徑

國內外學者做了大量的研究，探討ALA光動力療法治療痤瘡的最佳濃度，ALA的濃度選擇及給藥途徑對治療痤瘡的療效和不良反應有很大影響。Wang等[6]對78例面部重度痤瘡常規療法無效患者采用光動力學療法，先用10% ALA外涂病灶處，并避光封包3～4h，再用635nm光局部照射，能量為30～70J/cm2，經1～3次治療，結果顯示22%的患者在接受第1次治療后顯效，34%的患者在2次治療后病灶明顯改善，其余44%的患者接收3次治療后病情得到控制，在長達6個月治療后隨訪中，14%的患者有復發傾向，但較傳統療法復發率低且復發時癥狀輕微。Yin等[7]一項臨床隨機對照研究探索了ALA-PDT治療痤瘡的療效，并就ALA濃度選擇進行了探究。該研究招募180名中、重度面部痤瘡患者，隨機分為四組。各組接受不同濃度的ALA（5%，10%，15%和20%）治療，右側的病灶為治療組，左側為對照組（安慰劑處理），均選擇紅光為照射光源，10天/次，共4次。最后一次治療結束后分別于2周、4周、12周和24周計數炎性和非炎性痤瘡皮損數目并記錄不良反應。結果顯示治療組療效優于對照組，且20%的ALA組療效優于其他組；紅斑和色素沉著等不良反應發生率隨ALA濃度的升高而增多。

給藥途徑影響痤瘡療效，臨床常用的光敏劑給藥途徑：靜脈、口服、局部注射及局部外涂封包，均有其優缺點。為探討給藥途徑對光敏劑吸收的影響，國外學者做過相關研究，Barolet等[8]對10例面部痤瘡患者（皮損≥10個）進行光動力學治療，一側面部皮損在應用PDT-ALA治療前，先對病灶處使用紅外光照射提高皮溫，目的為增加ALA吸收率，再接受PDT-ALA治療（治療側）；另一側面部皮損單純PDT-ALA治療（對照側），治療4周隨訪，結果發現治療側炎性皮損數目減少和有效率明顯優于對照側，而不良反應兩組間無明顯差異。提示增加局部光敏劑吸收可以提高療效，但因該研究樣本量較少，需要進一步擴大樣本量證實上述結論。

為減少藥物副作用，提高藥物利用率，靶向給藥成為近年來探討的熱點[9]。De Leeuw 等[10]采用前瞻性隨機單盲研究，對32例痤瘡患者運用脂質體作為藥物載體， 選擇0.5%ALA脂質體噴霧于痤瘡皮損，聯合強脈沖激光治療。其中9例患者因療效不佳退出，另23例患者在接受平均5.7次治療后，療效顯著且不良反應少。該研究是一種新型給藥方法的探索，但脈沖激光本身就有治療痤瘡的作用，且本研究缺乏對照，故其研究結論有待進一步深入探討。

2 激發光源波長的選擇

光動力療法治療痤瘡是近年來不斷發展但尚未普及的新技術，激發光源的選擇從最初單純的紅或藍光到紅藍光聯合療法，再到強脈沖激光[11-13]。光源的多樣性給PDT治療提供了更多的可選方案。Choi等[14]一項體外試驗，即在厭氧條件下對痤瘡丙酸桿菌進行培養，分成ALA預處理組和對照組，分別使用紅光（635nm）和藍光（415nm）照射就其殺菌效果作比較。結果顯示紅、藍光均有殺菌效果，但藍光優于紅光；使用ALA預處理可以提高紅光的殺菌效果。該項試驗屬于體外試驗，在人體內是否顯示類似效果有待進一步證實，且該試驗缺乏量化數據影響試驗可信度。ALA-PDT治療痤瘡時，激發光源波長和能量的選擇以及照射時間等對療效均可產生不同程度的影響，需要進一步探索優化治療方案。

3 新型光敏劑的研發

目前用于光動力治療的光敏劑有3種獲得美國食品與藥品監督管理局（FDA）的批準，即PHOTOFRIN R O（通用名porfimer sodium）、Visudyne（通用名verteporfin，或化學結構簡稱BPD-MA）和5-氨基酮戊酸（5-aminolaevulinic acid，ALA）。常用于治療皮膚病的光敏劑有ALA及其衍生物MAL（Methyl Aminolevulinate acid/甲基氨基酮戊酸鹽）[15]，由于其副作用原因，應用受到限制。近兩年來，國內外學者致力于研究新型的光敏劑吲哚-3-乙酸（indole-3-acetic acid，IAA）[16-18]，吲哚乙酸是一種植物體內普遍存在的內源生長素，屬吲哚類化合物，Na等[19]通過動物實驗及臨床對照實驗研究，選用裸鼠作為動物實驗對象，對治療后皮膚組織病理改變作評估；選用痤瘡丙酸桿菌和金黃色葡萄球菌評估殺菌效果；臨床實驗中選擇14例痤瘡患者，IAA為光敏劑，綠光為激發光源，照射15min/次×3次，治療間隔2周。研究結果提示接受IAA-PDT處理后，痤瘡丙酸桿菌和金黃色葡萄球菌的生長均受到不同程度的抑制；在皮膚組織病理上，毛囊開口處的上皮細胞有不同程度破壞；且發現IAA局部敷貼4h和30min療效無明顯差異，提示IAA吸收不需要更長時間；臨床病例研究中顯示患者炎性皮損數目和皮脂腺分泌物量均顯著減少。治療過程中患者未出現明顯的疼痛等不良反應，且治療中無需避光。此項研究顯示IAA作為光動力治療的光敏劑其優越性：簡單、安全、有效，但新型光敏劑的研發需要更多實驗室和臨床研究證實。

4 光敏劑孵育期長短對療效的影響

ALA被毛囊皮脂腺單位和異常角質形成細胞吸收后，經血紅蛋白合成途徑代謝為具有活性游離基團原卟啉Ⅸ，原卟啉Ⅸ被光激活產生治療效應，在接受ALA處理后到光照射前時期稱為孵育期。為探討孵育期長短對療效影響， Oh等[20]對20例中、重度面部痤瘡患者進行研究，選擇同一患者同側面部分別采用孵育期為30min和3h，再予ALA-PDT治療；另一側面部皮損為對照組僅使用IPL照射，均接受3次治療。結果顯示所有接受ALA-PDT病灶療效均優于單用IPL，且具有統計學差異；而接受ALA-PDT治療的病灶孵育期為3h組，其療效優于孵育期30min組；3種治療方法均使皮脂腺分泌受到不同程度抑制，但各組間無統計學差異；不良反應主要為局部暫時型紅斑和輕度水腫。

5 小結

臨床上中、重度痤瘡多采用系統應用抗生素和維A酸制劑治療。由于維A酸制劑的不良反應、育齡期患者對生育影響的心理擔憂，以及對抗生素耐藥等，使系統應用維A酸制劑和抗生素受限。光動力學療法為痤瘡治療提供了一種新的選擇，并在一定程度上顯示出其優越性：效果顯著、副作用少。如何優化光動力療法治療痤瘡方案，仍需在今后的臨床和科研中進一步探討。

光動力學療法治療痤瘡，選擇適宜的光敏劑劑型、濃度、給藥方式，激發光的波長、孵育期長短、治療間隔期等，不僅積極提高痤瘡治療效果，同時也確保了治療的安全性。痤瘡的治療不能僅局限于某一種治療方法，主張多元化治療相結合，新型光敏劑在治療痤瘡上的應用其研發和推廣需要進一步臨床驗證。

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[收稿日期]2013-06-17 [修回日期]2013-07-18

編輯/李陽利