阿托伐他汀引起肝損害的不良反應及監護

[摘要] 目的 通過對阿托伐他汀所致肝損害不良反應病例不良反應進行分析，了解阿托伐他汀所致肝損害不良反應病例的表現和特點。 方法 臨床藥師通過阿托伐他汀所致肝損害不良反應進行分析及觀察，判斷肝損害與藥物的因果關系，為臨床提出合理用藥建議，保障患者的安全合理用藥。 結果 經過醫生和藥師的治療和監護，患者病情好轉出院。 結論 臨床藥師在參與臨床治療工作的過程中，要密切結合臨床，注重細節的觀察和分析，為患者合理安全用藥，縮短病程，提高療效，發揮臨床藥師的作用。

[關鍵詞] 阿托伐他汀；肝損害；臨床藥師；藥學監護

[中圖分類號] R595.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2013）20-166-02

他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶（膽固醇生物合成中的限速酶）而降低血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，從而降低心血管事件的發生率和死亡率。是臨床上被廣泛用于預防心血管疾病的一線藥物。阿托伐他汀是第2代選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑，能夠減少膽固醇的合成并且增加肝細胞表面低密度脂蛋白受體的數量，從而增強低密度脂蛋白的分解代謝[1]。隨著臨床廣泛的應用，不良反應的報道也日趨增多，本研究對阿托伐他汀所致肝損害不良反應病例進行分析與討論。

1 臨床資料

患者，女，41歲，因“急性心肌梗死”收入我院。3月14日患者入院后給予阿托伐他汀鈣片（20mg，qd）治療，并口服阿司匹林腸溶片0.3g，氯吡格雷75mg，qd。3月15日當天查肝腎功能正常：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）29U/L，天冬氨酸氨基轉移酶（AST）32U/L，總膽紅素（TBiL）12.8μmol/L。3月16日查ALT43U/L、AST 39U/L。3月20日查肝功能：ALT 326U/L、AST 182U/L。停用阿托伐他汀鈣片并加用還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿、雙環醇保肝降酶治療。3月21日復查肝功能：ALT 273U/L、AST 132U/L。3月26日復查：ALT 35U/L、AST 42U/L。肝功能基本恢復正常。

患者，男，59歲。因乏力、腹脹3d收入我院。患者入院8d前體檢：血清總膽固醇8.04mmol/L，余無異常。診斷：高膽固醇血癥，口服阿托伐他汀鈣片，10mg/d，服藥8d?；颊呒韧懈哐獕翰∈罚幝煽诜幬?，否認肝炎、糖尿病病史。入院查體：T 36.3℃，P 69次/min，R 20次/min，BP 136/82mm Hg，全身皮膚黏膜、鞏膜無黃染。心肺聽診未見異常?；灆z查：血清蛋白正常，ALT 102 U/L，AST 116 U/L，血清總膽紅素正常，乙肝六項正常，腹部B超：肝膽脾胰未見異常。胸片未見異常。診斷急性藥物性肝損害。停用阿托伐他汀鈣片，給予靜點還原型谷胱甘肽3d后乏力、腹脹好轉，查肝功能：ALT 57U/L、AST 42U/L，5d后乏力、腹脹消失，復查肝功能：ALT 35U/L、AST 27U/L。肝功能恢復正常。好轉出院。

患者，男，70歲。既往高血壓病史20年，血壓最高150/90mm Hg。5年前診斷為“冠心病穩定勞累型心絞痛”，50d前胸痛癥狀加重，診斷為“非ST段抬高型心肌梗死”，植入支架。術后口服“氯吡格雷75mg/d，阿托伐他汀鈣片20mg/d，2d后出院，術前術后查血常規、肝功能無異常。。出院5d后出現腹脹、消化不良癥狀，并逐漸加重，8d后為明確診斷及治療入院，查肝功能示ALT 675U/L、AST 531U/L，TBiL 68.4μmol/L。查體：體溫36.4℃，脈搏72次/min，呼吸18次/min，血壓148/90mm Hg。雙肺呼吸音清，雙肺底未聞及干濕性啰音?？紤]藥物性肝損害，不除外病毒性肝炎及自身免疫性肝炎，停用阿托伐他汀鈣，給予還原性谷胱甘肽及異甘草酸鎂等護肝治療。入院4d復查肝功ALT 357U/L、AST 296U/L，腹脹癥狀明顯減輕。12d復查：ALT 51U/L、AST 39U/L。肝功能恢復正常。好轉出院。

2 典型病例分析

2.1 病史摘要

患者，男，71歲，因“反復咳嗽、氣促、喘息3月余，加重伴發熱4d”入院。患者3月前診斷為支氣管哮喘，4天前因受涼出現咳嗽，咳白色黏液痰，痰能咳出，無痰中帶血及咯血，伴有氣促、喘息，活動后癥狀加重，同時有發熱，最高體溫波動在38～39℃，急診查胸片示：（1）支氣管炎；（2）肺氣腫征象。為進一步診治收入院。

既往史：患者1年前診斷“腦血管硬化、前列腺增生癥”，平時規律服藥（具體不詳）。否認高血壓、糖尿病、冠心病病史。家族史無特殊。體格檢查：T：36.9℃，P：104次/min，R：20次/min，BP：131/72mm Hg。輔助檢查：胸片：（1）支氣管炎；（2）肺氣腫征象。血常規：WBC 4.07×109/L NEUT 80.9%，Hb 134g/L，PLT 149×109/L 。急診生化、急診心酶組合、急診肝酶組合、出凝血常規急診肝功能正常。心電圖：竇性心動過速，偶發室上性早搏、完全性右束支傳導阻滯，異常電軸右偏。血氣分析：pH 7.529，PCO2 28.6mm Hg，PO2 63mm Hg HCO-3 23.8mmol/L，BE 1mmol/L，SO2c 94%。診斷：（1）急性支氣管炎；（2）支氣管哮喘（未控制，急性發作）；（3）前列腺增生癥。

2.2 治療經過

患者入院后給予莫西沙星抗感染，及相應解痙平喘治療后癥狀無改善，床邊胸片：左肺及右下肺病變，考慮為雙肺醫院獲得性肺炎。更換美羅培南抗感染治療。5月16日患者出現雙下肢乏力，以左側稍明顯，5月17日查頭顱CT：（1）考慮右放射冠區腔隙性缺血梗死灶；（2）腦萎縮。5月28日請神經內科會診開始給予血栓通、阿托伐他?。?0mg qd）治療，同時加用萬古霉素0.5g Q8h抗感染，5月29日當天查肝腎功能正常：ALT 30U/L、AST 21U/L。5月30日查ALT 46U/L、AST 35U/L。6月1日查ALT 50U/L、AST 33U/L，轉氨酶有逐漸升高的趨勢。6月5日查肝功能：ALT 107U/L、AST 79U/L、ALB 34.3g/L，考慮阿托伐他汀引起的肝功能損害，停用阿托伐他汀，并加用葡醛內酯、維生素C、異甘草酸鎂（6月6日-6月13日）和谷胱甘肽（6月8日-6月13日）護肝治療。6月9日復查肝功能：ALT 52U/L、AST 38U/L，較前好轉。6月13日復查：ALT 31U/L、AST 41U/L、ALB 40g/L，肝功能基本恢復正常。好轉出院。

3 討論

3.1 不良反應因果關系的分析

該患者入院后給予多種藥物治療，在使用阿托伐他汀前肝功能指標AST、ALT一直正常，使用阿托伐他汀3d后，監測血清轉氨酶逐漸升高大于正常值上限的2倍，在停用阿托伐他汀后給予護肝治療，肝功能恢復正常，符合急性藥物肝損傷的診斷[2]。查閱出現血清轉氨酶升高時與阿托伐他汀一起并用的其他藥物萬古霉素、多索茶堿注射液及血栓通注射液說明書，均無引起肝功能異常的不良反應，可排除此三種藥物的影響。

按照藥物不良事件因果評價的7項原則[3]，本例患者發生肝損害與藥物阿托伐他汀的使用符合4項判斷條件，即：（1）符合發生的時序：患者用阿托伐他汀前肝功能正常，于用阿托伐他汀3d后出現了血清轉氨酶持續升高的不良反應。（2）具有生物學合理性：可疑藥物與肝損害之間存在因果關系的可能性。（3）符合劑量-反應關系：停用引起肝損傷的可疑藥物并進行相應護肝治療后，患者血清轉氨酶水平持續下降，最終達到基本正常水平。（4）有實驗證據支持：阿托伐他汀與肝功能不良反應的發生具有理論和實驗基礎。

采用國際共識意見的RUCAM評分系統[2]對阿托伐他汀進行量化評估：該患者使用阿托伐他汀治療與發生肝損傷的時間關系為初次治療5～90d內；停藥后8d內ALT從峰值下降≥50%；年齡≥55歲的危險因素；除外本身疾病并發癥、巨細胞病毒、EB病毒或Herpes病毒感染6項其他因素；藥物的肝毒性在說明書中已注明；評估得分>8分，故可認為，該患者急性藥物性肝損傷的發生與其使用阿托伐他汀之間的關系為“極有可能”。

3.2 他汀類藥物肝損害發生機制

藥物性肝損傷通?？煞譃榭深A測性和不可預測性兩類：可預測性主要是由藥物或其代謝產物直接毒性所致，常由使用藥物過量或使用已知對肝臟有損害的藥物引起；而大多數藥物性肝損傷為不可預測性，由藥物或其代謝產物的代謝異常所致或過敏反應引起，代謝異常則常與機體細胞色素P450的遺傳多態性相關[4]。

肝損害是他汀類藥物使用中最常見的不良反應，而丙氨酸氨基轉移酶升高大于3倍正常上限的發生率約0.5%～2%，多發生在開始用藥后的3個月內，呈劑量依賴性[5]。他汀類藥物主要經細胞色素P450（CYP）代謝，如CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4、CYP3A5等。阿托伐他汀主要由CYP3A4酶代謝，其主要的活性代謝物是2-羥基阿托伐他汀酸和4-羥基阿托伐他汀酸。臨床上常用的藥物，如貝特類調脂藥、大環內酯類抗生素、抗真菌藥、環孢霉素、氯吡格雷、地高辛、華法林、地爾硫卓、維拉帕米等，均通過此酶代謝，因此在臨床合并應用時，會對細胞色素P4503A4發生競爭性抑制，使他汀類藥物的血藥濃度升高而引起不良反應[6]。

3.3 防治與建議

阿托伐他汀引起的肝膽異常包括肝轉氨酶升高、藥物性肝炎和肝損害。藥物性肝炎和肝損害在肝轉氨酶升高的同時，常伴有肝腫大、膽汁淤積性黃疸、膽紅素升高、凝血酶原時間延長等，開始治療前應做肝功能檢查并定期復查。如出現任何提示有肝臟損害的癥狀或體征時應檢查肝功能，轉氨酶升高的患者應加以監測直至恢復正常，如果轉氨酶持續升高超過正常值3倍以上，應及時停藥，必要時須給予保肝治療。并建議醫生多種藥物合用應盡量選擇體內不同代謝途徑的他汀類藥物[7]。如瑞舒伐他汀，其不通過CYP450代謝，90%以原形通過腎和腸道代謝，僅10%通過CYP2C9系統代謝，與其他常用的心血管藥物合并使用時，藥物相互作用的可能性是最小的[8]。

4 總結

臨床藥師應積極利用自己所掌握的藥物知識及相關醫藥學文獻，從藥物學的角度，為臨床中出現的與藥物相關的問題提出藥學專業的分析及合理建議，對于藥源性疾病或藥物引起的不良反應做到早發現、早治療。臨床藥師在參與臨床治療工作的過程中，要密切結合臨床，注重細節的觀察和分析，為患者合理安全用藥，縮短病程，提高療效，發揮臨床藥師的作用。

[參考文獻]

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[4] 中華醫學會.臨床診療指南——消化系統疾病分冊[M].北京人民衛生出版社，2004：112.

[5] 中國血脂異常老年人使用他汀類藥物的專家共識組.中國血脂異常老年人使用他汀類藥物的專家共識[J].中華內科雜志，2010，49（6）：535-542.

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[7] 邵莉，張華.老年人使用他汀類藥物治療安全性的再認識[J].中華老年多器官疾病雜志，2010，9（2）：107.

[8] 李玉霞.瑞舒伐他汀的研究進展[J].心血管病學進展，2010，31（4）：587-588.

（收稿日期：2013-08-20）