《ESMO2012版臨床實踐指南：鼻咽癌，轉移性非小細胞肺癌，支氣管和胸腺神經內分泌腫瘤，胃腸道間質瘤》解讀

[摘要] 本文總結了ESMO 2012版鼻咽癌、轉移性非小細胞肺癌、支氣管和胸腺神經內分泌腫瘤、胃腸道間質瘤的診斷、治療和隨訪臨床實踐指南。

[關鍵詞] 鼻咽癌；非小細胞肺癌；神經內分泌腫瘤；胃腸道間質瘤

[中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2013）16-0034-03

本文就第37屆歐洲腫瘤內科學會（The European Society for Medical Oncology，ESMO）年會更新公布的鼻咽癌、轉移性非小細胞肺癌、支氣管和胸腺神經內分泌腫瘤、胃腸道間質瘤指南，發表于《腫瘤內科學年鑒》[Annals of Oncology，2012，23（Supplement 7）：vii139-vii173]，共4部分進行解讀。指南全文計23頁，由17位國際著名學者代表ESMO工作組執筆，查閱參考文獻134篇寫就。

1 鼻咽癌（NPC）[1]

1.1 概況

NPC在歐洲是罕見的，每年平均粗發病率為1.1每100 000人。歐洲范圍內占4760，全國每年新發病例男性高于女性。相對存活率在成人1年為76%，5年為50%。性別之間無差異。年齡對生存的影響是顯著的，5年生存率年輕組（15～45歲）為72%，老年組（65～74歲）為36%。

1.2 診斷

診斷的確定是通過內鏡引導下對原發鼻咽腫瘤穿刺活檢。組織學類型應根據世界衛生組織（WHO）的分類。因為患者的首發癥狀常是頸部淋巴結腫大，并常因接受頸（淋巴結）活檢和（或）頸淋巴結切除而獲得診斷。但這樣做可能會降低治愈率和對晚期預后的不利影響，因而是不可取的。

1.3 分期及評估

鼻咽癌臨床分期根據國際抗癌聯盟（UICC）和美國癌癥聯合委員會（AJCC）分期系統。原發腫瘤（T）T1、T2、T3、T4，區域淋巴結（N）N1、N2、N3、N3a、N3b，遠處轉移（M）M0、M1，確定基本情況，再最后評定國際TNM分期。TNM分期，解剖階段/預后組，0期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、ⅣA期、ⅣB期、ⅣC期。分期程序應根據病史、體格檢查，包括顱神經檢查、全血細胞計數、血清生化指標（包括肝功能試驗）、胸部X線、鼻咽鏡檢查、計算機斷層掃描（CT）或鼻咽部、顱底和頸部磁共振成像（MRI）判定。

1.4 治療

①早期—Ⅰ期：單獨放療。②中間期—Ⅱ期：同步放化療（Ⅰ，B）。③晚期—Ⅲ期、ⅣA期、ⅣB期：同步放化療+/-輔助化療（Ⅰ，A）。④有問題的放療—ⅣA期、ⅣB期：誘導化療繼之同步放化療（Ⅱ，B）。（注：括號內為證據水平，用Ⅰ～Ⅴ表示，推薦等級用A～E表示）

2 轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）[2]

2.1 概況

原發性肺癌是常見的僅次于非黑色素皮膚癌的惡性腫瘤，居全球人類癌癥死亡的首位。自20世紀60年代以來，它一直是男性癌癥死亡率的最重要的原因，相當于20世紀90年代以來乳腺癌作為女性癌癥死亡率的最重要原因。肺癌在世界范圍內患病率和死亡率仍在增加。在發達國家男性中由于吸煙人數的減少，后者已經開始下降，在大多數歐洲國家和美國已達到女性的水平。預計2012年在歐盟女性肺癌死亡人數將增加。非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%～85%，在過去的二十年里小細胞肺癌的發病率不斷下降。吸煙是肺癌的主要病因，占肺癌病例的80%。肺癌的發病率在不同國家所觀察到的變化在很大程度上反映了煙草的消耗水平。男性粗發病率在2/100 000～80/100 000，女性為1/100 000～39/100 000。除煙草外還有幾個其他已知的危險因素包括暴露于石棉、砷、氡和非煙草相關的多環芳香烴和室內空氣污染（如以煤為燃料的爐灶和烹飪油煙對室內空氣的污染）認為與女性非吸煙相關性肺癌高度相關。在美國沒有吸煙史的女性肺癌的患病率估計為19%，男性為9%。近來注意到非小細胞肺癌患者比例的增加與不吸煙者的增加有關，特別是在亞洲國家。這些新的流行病學資料導致了非吸煙相關的肺癌被認為是一種獨特的疾病實體，其特定的腫瘤分子生物學和基因特性有待進一步認可。

2.2 診斷

病理診斷應根據世界衛生組織（WHO）和國際肺癌研究協會（IASLC）的分類。檢測的材料應足夠進行組織病理和分子診斷以便進行個體化的治療。疾病進展時應考慮再次活檢。應進行表皮生長因子受體（EGFR）/KRAS突變的分析。EML4-ALK融合基因，致使在2號染色體上的反轉，已被確定為致癌驅動程序，必須行ALK重排的常規測試。

2.3 分期及評估

完整的病史記錄，體檢，常規血液學，腎臟和肝臟功能，骨生化試驗，胸部和上腹部CT掃描，中樞神經系統CT掃描或磁共振成像，骨掃描，PET CT掃描可提供最高的靈敏度和縱隔淋巴結和遠處轉移的評估建議。先進行腫瘤（T）-淋巴結（N）-轉移（M）評估，T（TX、T1、T1a、T1b、T2、T2a、T2b、T3、T4）；N（N1、N2、N3）；M（M1、M1a、M1b）。再進行TNM分期（0期、ⅠA期、ⅠB期、ⅡA期、ⅡB期、ⅢA期、ⅢB期、Ⅳ期）。

2.4 NSCLC Ⅳ期的治療

NSCLC Ⅳ期指任何階段的T和任何階段的N，腫瘤有遠處轉移（M1）的，即轉移性NSCLC。治療策略應考慮到組織學、分子病理學、年齡、合并癥以及患者的喜好，并應在一個多學科腫瘤協作組討論決定。

①全身性治療：非小細胞肺癌中的任何階段，為提高療效，應竭力鼓勵戒煙。a.在非鱗癌亞組和第三代治療方案的患者，包括選擇吉西他濱和紫杉醇類順鉑 [Ⅰ，B]。b.對于非鱗狀癌患者培美曲塞優于吉西他濱[Ⅱ，B]。培美曲塞的使用應僅限于非鱗狀非小細胞肺癌中的任何患者。c.對于非鱗狀非小細胞肺癌的患者，在排除禁忌癥后可給予貝伐單抗聯合紫杉醇，卡鉑方案 [Ⅰ，A]。d.貝伐單抗和其他鉑類化療藥物的組合，可考慮在符合條件的非鱗狀非小細胞肺癌患者[Ⅰ，A]。e.非鉑類為基礎的與第三代藥物聯合化療，只有在鉑治療禁忌時考慮 [Ⅰ，A]。對大多數患者來說推薦4個周期的化療，最多6個周期[Ⅱ，B]。f.單藥化療可選吉西他濱，長春瑞濱和紫杉醇類。鉑類為基礎的組合也可以被視為一種替代[Ⅱ，B]。②老年患者：單藥化療是臨床上老年晚期非小細胞肺癌（NSCLC）一線的標準治療。聯合化療具有一定的生存優勢。首選以鉑類為基礎的化療[Ⅰ，B]。③TKI的使用：表皮生長因子受體基因突變的患者應給予表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（厄洛替尼或吉非替尼）。④腦轉移瘤的治療：順鉑為基礎的一線化療及早期的放射治療[Ⅱ，B]。⑤微創治療在Ⅳ期非小細胞肺癌中的作用：a.氣道阻塞或阻塞性感染：內鏡減積激光，冷凍治療，或支架置入術可能有幫助[Ⅲ，C]。b.咯血： 內鏡檢查支氣管或血管內栓塞治療[Ⅲ，C]。c.非小細胞肺癌相關的上腔靜脈受壓： 血管內支架置入術可能是有用的[Ⅱ，B]。d.復發性胸腔積液胸膜固定術：首選硬化劑是滑石粉，其他如博萊霉素或四環素[Ⅱ，B]。

3 支氣管和胸腺神經內分泌腫瘤[3]

3.1 概況

肺的神經內分泌腫瘤（NETs）包括一組異構的從分化較好的支氣管NETs至惡性程度高分化差的小細胞肺癌（SCLC）和大細胞神經內分泌癌（LCNEC）。雖然在過去的30年肺NETs有所增加但其發病率是低的。這主要是由于檢測手段和診斷標準的改進。在所有的NETs25%分布在呼吸道。包括典型類癌（TCS）1%～2%，非典型類癌（ACS）的只有肺腫瘤的0.1%～0.2%。根據自2003年監測，流行病學和最終結果程序（SEER）數據庫資料，發病率為1.57/10萬人。

SCLC是最常見的支氣管NET，占侵入性肺癌的15%～20%。 LCNEC占可手術切除肺癌的1.6%～3%。胸腺NET的患病率占所有NETs總數的3%。在上述的SEER數據庫，報告胸腺NETs發病率是0.02/100萬人口每年。他們構成所有胸腺腫瘤的5%。支氣管和胸腺NETs，可能是多發性內分泌腺瘤病1型綜合征（MEN-1，5%～15%）的一部分。診斷為支氣管NETs的平均年齡是64歲，胸腺NETs是59歲。該評論被限制在典型/非典型NETs和胸腺NETs。

3.2 診斷

①支氣管NET：臨床癥狀：咯血，咳嗽，反復肺部感染，喘鳴，類癌綜合征-庫欣綜合征罕見。②胸腺NET：臨床癥狀：胸部不適，喘鳴，上腔靜脈綜合征，皮質醇增多癥，肢端肥大癥。③病理：病理組織學，免疫組織化學（嗜鉻粒蛋白A，突觸素，CD56，Ki-67）。④生物化學（特異性）：對嗜鉻粒蛋白A，P-NSE，U-5HIAA，[AU-皮質醇，對促腎上腺皮質激素，對GHRH，IGF-1]。⑤影像學：多層螺旋CT掃描，111In-DTPA-（銦-111-DTPA-）顯像（Octreoscan ），PET：68Ga-DOTATATE FDG。⑥支氣管鏡檢查。⑦遺傳篩查：可疑時進行MEN-1基因篩查。

3.3 分期及評估

肺的神經內分泌腫瘤（NETs）AJCC分期：原發腫瘤（T）TX、T0、T1、T1a、T1b、T2、T2a、T2b、T3、T4；區域淋巴結（N）NX、N0、N1、N2；遠處轉移（M） M0、M1、M1A、M1b。

3.4 治療

①局限病變的治療：支氣管NETs的主要治療方法是手術切除。手術方法取決于腫瘤大小，位置和組織類型。支氣管鏡激光切除支氣管腔內腫瘤應作為對于不能手術者的次要的選擇或術前解除呼吸道梗阻方法。手術可選擇肺葉切除或袖狀切除術（Ⅲ，A）。②晚期/轉移性病變的治療：盡管現有的化療方案療效很差但對轉移性支氣管和胸腺NETs仍然是采用細胞毒性藥物與手術切除相結合的方法（Ⅲ，A）。化療藥物可選擇酪氨酸激酶抑制劑（如舒尼替尼）和mTOR抑制劑依維莫司；替莫唑胺單獨或聯合卡培他濱；或可選用貝伐單抗（Ⅲ，B）；順鉑和依托泊苷（Ⅲ，B）。

4 胃腸道間質瘤[4]

4.1 概況

胃腸道間質瘤（GIST）是一種罕見的腫瘤，估計發病率為1.5/100 000/年。這僅包括臨床肉眼能發現的胃腸道間質瘤，更多的微小病變需通過病理檢查才能發現。中位數年齡是60～65歲左右。在兒童更是罕見，兒童胃腸道間質瘤代表一個特殊的亞組，女性居多，常伴有KIT/血小板衍生生長因子α（PDGFRA）突變以及淋巴結轉移。與幾個綜合征有關：①Carney三聯癥：包括胃間質瘤，副神經節瘤，肺軟骨瘤，這可能發生在不同的年齡，因此很難排除野生型嬰幼兒GISTs的可能。②1型多發性神經纖維瘤：一般為野生型GISTs，主要分布在小腸的胃腸道間質瘤，也有可能有多中心的特點。③Carney-Stratakis 綜合征：琥珀酸脫氫酶亞基B（SDHB），SDH亞基C（SDHC）及SDH亞基D（SDHD）突變導致的胃腸道間質瘤和副神經節瘤。

4.2 診斷

檢測<2 cm大小的食管-胃或十二指腸結節，內鏡活檢可能是困難的，腹腔鏡開腹切除以獲得組織學診斷可能是唯一的方法。許多小結節，診斷為胃腸道間質瘤，為低風險的，其臨床意義尚不清楚。因此，對于這些患者可行超聲內鏡評估，每年隨訪，對于腫瘤增大或出現癥狀的應給予切除。病理診斷依賴于胃腸道間質瘤的形態和免疫組化（CD117和（或）DOG1）。CD117陰性的胃腸道間質瘤（在5%左右）有一定的比例。KIT和PDGFRA基因的突變分析可以證實的胃腸道間質瘤的診斷。

4.3 分期及評估

因TNM分類有些限制，故不推薦。廣泛使用的風險分類是武裝部隊病理學研究所的分類，其中包括原發腫瘤部位，核分裂和腫瘤的大小3個局限性GISTs的預后因素。據之將GISTs分為8期即：1期、2期、3a期、3b期、4期、5期、6a期、6b期。

4.4 治療

①局限性病變：局限性GISTs的標準治療是對臨床淋巴結陰性的行手術完全切除[Ⅲ，A]。②轉移性病變：在局部晚期不能手術和已轉移的患者，伊馬替尼是標準的治療[Ⅲ，A]。標準劑量為伊馬替尼每日400 mg[Ⅰ，A]。然而，資料顯示，KIT外顯子9突變的患者在更高的劑量即每日800 mg克時可取得更佳的無進展生存期（PFS）[Ⅲ，A]。已被完全切除的有殘留轉移性病灶的患者用伊馬替尼預后良好，但這是由于手術或患者的選擇有待證明。

[參考文獻]

[1] A.T.C.Chan，V. Grégoire，J-L Lefebvre，et al. Nasopharyngeal cancer， EHNS-ESMO-ESTRO clinical practice guidelines for diagnosis， treatment and follow-up[J]. Annals of Oncology，2012，23（Supplement 7）：83-85.

[2] S. Peters1，A.A. Adjei2，C. Gridelli，et al. Metastatic non-small-cell lung cancer （NSCLC）： ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis， treatment and follow-up[J]. Annals of Oncology，，2012， 23（Supplement 7）：56-64.

[3] K. berg1，P. Hellman2，P. Ferolla，et al. Neuroendocrine bronchial and thymic tumors： ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis， treatment and follow-up[J]. Annals of Oncology，2012，23（Supplement 7）：120-123.

[4] The ESMO/European Sarcoma Network Working Group. Gastrointestinal stromal tumors： ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis， treatment and follow-up[J]. Annals of Oncology，2012，23（Supplement 7）：49-55.

（收稿日期：2013-03-18）