艾司氯胺酮多模式鎮痛對ICU機械通氣非手術患者阿片類藥物用量和胃運動功能的影響Δ

隆毅，劉倩，李蕊，吳桂新，何藹婷，蔣正英 （重慶大學附屬腫瘤醫院重癥醫學科，重慶 400030）

接受機械通氣的重癥監護病房（intensive care unit，ICU）患者的胃運動功能障礙發生率較高，可影響腸內營養的實施并促進致病菌定植，導致患者預后不良，但目前尚缺乏有效的治療措施[1-2]，因此臨床需要密切關注并盡可能減少導致胃運動功能障礙的因素。接受機械通氣的ICU患者通常使用阿片類藥物來控制疼痛，而阿片類藥物會顯著抑制胃腸運動，進而導致胃運動功能障礙[3-4]。目前，聯用非阿片類藥物、以多模式鎮痛方式來改善鎮痛效果，減少阿片類藥物用量和胃運動功能障礙的發生是鎮痛的發展趨勢[4-5]。但這種鎮痛方式對接受機械通氣的ICU患者胃運動功能的具體影響尚不清楚。

艾司氯胺酮是一種N-甲基-D-天冬氨酸受體抑制劑，為氯胺酮的右旋體，具有鎮痛效能強、副作用少的特點。有研究發現，艾司氯胺酮可減少手術患者阿片類藥物用量且有助于胃運動功能恢復，但對非手術患者阿片類藥物用量和胃腸功能的影響尚不清楚[6-7]。本課題組在臨床實踐中發現，小劑量艾司氯胺酮可降低ICU機械通氣非手術患者的阿片類藥物用量。基于此，本研究探討了艾司氯胺酮多模式鎮痛對ICU機械通氣非手術患者阿片類藥物用量和胃運動功能的影響，旨在為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為單中心隨機對照研究。選擇2023年2月1日至7月31日重慶大學附屬腫瘤醫院重癥醫學科收治的需要鎮痛治療的機械通氣非手術患者40例，按信封法隨機分為艾司氯胺酮（S-K）組和對照組，每組20例患者。研究方案已獲得醫院倫理委員會批準（CZLS2023085-A）。所有患者或其家屬均簽署了知情同意書。

1.2 納入與排除標準

本研究的納入標準為：（1）年齡18～80歲；（2）非手術患者；（3）接受氣管插管機械通氣＜24 h且預計繼續機械通氣＞48 h。

本研究的排除標準為：（1）妊娠期或哺乳期婦女；（2）存在使用艾司氯胺酮、舒芬太尼、丙泊酚和咪達唑侖等藥物禁忌證者；（3）需要深度鎮靜和/或使用肌肉松弛劑者；（4）原發性顱腦損傷者；（5）失代償性心力衰竭（射血分數＜30%）、心源性休克和急性心肌梗死者；（6）嚴重肝腎功能不全（肌酐清除率＜30 mL/min或Childpugh C級）者；（7）48 h內需要手術或切開氣管者；（8）因癲癇持續狀態或其他疾病需使用氯胺酮或艾司氯胺酮者；（9）有藥物和/或酒精濫用史者；（10）姑息治療或預期生存時間＜72 h者；（11）正在參加其他藥物臨床試驗或30 d內參加了其他臨床試驗者；（12）不需要使用阿片類藥物鎮痛者；（13）有胃腸道手術史或合并基礎胃腸道疾病（如腫瘤、機械性腸梗阻、腸穿孔等）者；（14）無法行胃超聲檢查者。

1.3 用藥方法

所有患者均按照《機械通氣臨床應用指南（2006）》[8]實施機械通氣并積極治療原發病。對照組患者靜脈泵注枸櫞酸舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業有限責任公司，規格1 mL∶50 μg，國藥準字H20054171）初始劑量0.3 μg/（kg·h），負荷劑量0.1～0.5 μg/kg，劑量范圍0.15～0.7 μg/（kg·h），治療過程中將舒芬太尼滴定至能維持鎮痛目標的最小劑量；每2～4 h評估一次重癥疼痛觀察工具（critical care pain observation tool，CPOT）評分，使CPOT評分維持≤2分。S-K組患者恒速靜脈輸注鹽酸艾司氯胺酮注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格2 mL∶50 mg，國藥準字H20193336）0.2 mg/（kg·h），并聯合最小劑量的枸櫞酸舒芬太尼注射液（用法用量同對照組）。S-K組患者需在隨機分組后1 h內給藥，給藥后按照圖1所示的算法調整鎮痛藥物劑量。隨機分組開始至隨機分組后72 h或脫機（以先到為準）定義為治療期。S-K組患者艾司氯胺酮用藥至治療期結束。所有患者的鎮靜治療均遵照指南和相關流程進行[5，9]，丙泊酚為首選鎮靜藥物，咪達唑侖為備選，目標Richmond躁動-鎮靜評分（Richmond agitation-sedation scale，RASS）為－2～1分。對于兩組患者，均不建議出于鎮痛目的使用其他有鎮痛作用的藥物。兩組患者的其他干預措施（如腸內營養、質子泵抑制劑的使用等）需遵從相關指南且兩組間盡量保持一致。

圖1 鎮痛藥物的劑量調整方法

1.4 觀察指標

本研究的觀察指標包括：（1）隨機分組后每4 h評估并記錄一次CPOT評分（評分標準見表1）和RASS評分（評分標準見表2），分別評價患者的鎮痛和鎮靜效果，CPOT總分為8分，＞2分為存在疼痛，≤2分為鎮痛達標[9]，鎮痛達標率＝該組所有患者CPOT評分≤2的次數/該組所有患者CPOT總評估次數×100%。參照既往研究，RASS評分＞1分為躁動，－2～1分為淺鎮靜，＜－2分為深鎮靜[10]。（2）治療期內兩組患者的鎮痛、鎮靜藥物使用量。（3）通過改良B超胃竇單切面法評估隨機分組后1、72 h患者的胃運動功能指標。將間隔2 min胃竇收縮的次數定義為胃竇收縮頻率（antral contraction frequency，ACF），測量胃竇最大舒張面積（S舒）和最小收縮面積（S縮），分別按下式計算胃竇變化面積（ΔS）、胃竇收縮幅度（antral contraction amplitude，ACA）和胃竇運動指數（motility index，MI）：ΔS＝S舒－S縮；ACA＝ΔS/S舒×100%；MI＝ACF×ACA。

表1 CPOT評分標準

表2 RASS評分標準

1.5 統計學方法

采用SPSS 27.0軟件對數據進行統計分析，采用Shapiro-Wilk檢驗數據的正態性。符合正態分布的計量資料以±s表示，采用t檢驗；不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位間距）[M（Q1，Q3）]表示，采用Wilcoxon秩和檢驗；組內兩兩比較采用單樣本配對t檢驗。計數資料和分類資料以頻數、率、百分比表示，采用Fisher精確檢驗或χ2檢驗。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 兩組患者的一般資料比較

兩組患者的性別、年齡、序貫器官衰竭評分（sequential organ failure assessment，SOFA） 、急性生理學和慢性狀況評價Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。結果見表3。

表3 兩組患者的一般資料比較

2.2 兩組患者的治療期及鎮痛、鎮靜效果比較

S-K組患者的治療期為（61.20±16.29）h，對照組患者的治療期為（53.50±17.62）h，兩組患者的治療期長度比較，差異無統計學意義（P＝0.159）。

S-K組患者的鎮痛達標率為98.63%，對照組的鎮痛達標率為100%，兩組患者的鎮痛達標率比較，差異無統計學意義（P＝0.079）。

S-K組患者的RASS評分＜－2、－2～1、＞1分的次數分別為65、230、2次，對照組患者分別為56、220、1次，兩組患者的RASS評分分布情況比較，差異無統計學意義（P＝0.789）。

2.3 兩組患者的鎮痛、鎮靜藥物使用量比較

S-K組患者治療期內舒芬太尼使用量顯著小于對照組（P＜0.05）；兩組患者的丙泊酚和咪達唑侖使用量比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見表4。

表4 兩組患者的鎮痛、鎮靜藥物使用量比較（±s）

表4 兩組患者的鎮痛、鎮靜藥物使用量比較（±s）

a：與對照組比較，P＜0.05。

組別對照組S-K組n 20 20舒芬太尼/[μg/（kg·h）]0.24±0.08 0.18±0.05a丙泊酚/[mg/（kg·h）]1.13±0.43 0.98±0.46咪達唑侖/[μg/（kg·h）]0.80±2.01 1.34±3.63

2.4 兩組患者隨機分組后1、72 h的胃運動功能指標比較

隨機分組后1 h，兩組患者的ACF、ACA和MI比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。與隨機分組后1 h比較，S-K組患者隨機分組后72 h的ACF、ACA和MI顯著提高，且均顯著高于對照組（P＜0.05）；而對照組患者的上述指標雖有提高，但差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見表5。

表5 兩組患者隨機分組后1、72 h的胃運動功能指標比較（±s）

表5 兩組患者隨機分組后1、72 h的胃運動功能指標比較（±s）

a：與同組隨機分組后1 h比較，P＜0.05；b：與對照組同期比較，P＜0.05。

MI 1.58±1.17 2.47±1.20 1.31±0.92 3.78±1.81ab組別對照組n 20 S-K組20時段隨機分組后1 h隨機分組后72 h隨機分組后1 h隨機分組后72 h ACF/（次/2 min）3.17±2.18 3.93±2.20 2.65±1.64 5.87±2.25ab ACA/%47.65±21.44 58.11±13.12 44.86±22.05 67.27±10.59ab

3 討論

多模式鎮痛是通過聯合使用不同機制的鎮痛藥物以改善鎮痛效果、降低鎮痛藥物劑量和副作用的治療措施[11]。ICU患者鎮痛鎮靜的管理重在鎮痛，而采用多模式鎮痛方式，能改善鎮靜效果、減少鎮靜藥物用量及改善患者預后[5]。艾司氯胺酮為氯胺酮的右旋體，作用機制與氯胺酮相同，主要通過抑制神經細胞N-甲基-D-天冬氨酸受體的激活而發揮鎮痛、麻醉和抗抑郁等作用，已被證明可降低術后患者阿片類藥物的使用量[6-7]。本研究結果顯示，對于ICU機械通氣非手術患者，與單獨使用舒芬太尼的患者相比，舒芬太尼聯合艾司氯胺酮可在達到同樣鎮痛效果的情況下，使舒芬太尼的用量降低約25%，且不增加丙泊酚和咪達唑侖用量。該結果與其他學者的研究結果一致[12-13]。

阿片類藥物是ICU患者的一線鎮痛藥物，該藥可與胃腸道內的阿片受體（主要是μ受體）結合而抑制胃腸道運動，因此存在顯著的胃腸道副作用。一項Meta分析研究發現，與使用芬太尼鎮痛相比，使用氯胺酮鎮痛可改善創傷性顱腦損傷患者的胃運動功能[14]。但也有研究認為，與生理鹽水作為安慰劑相比，氯胺酮本身并沒有改變健康受試者的胃運動功能[15]，也沒有改善脂多糖誘導的非感染性炎癥模型大鼠胃運動功能障礙[16]。改良B超胃竇單切面法可用于床旁評估ICU患者的胃運動功能，ACF和MI可以反映患者的胃運動功能受損情況[17]。本研究中，患者隨機分組后1 h的ACF和MI低于健康受試者[（4.69±0.42）次/2 min和3.49±0.30][17]，提示患者的胃運動功能受損；S-K組患者隨機分組后72 h的ACF、ACA、MI均顯著高于同組隨機分組后1 h及對照組同期，其原因可能為機械通氣當日患者病情更重，胃運動功能障礙也更嚴重，病情好轉后胃運動功能有所改善；阿片類藥物的使用雖抑制了胃運動，但聯合艾司氯胺酮有助于減少阿片類藥物的使用量，從而改善患者的胃運動功能。這提示在臨床實踐中，可通過多模式鎮痛方式來減少患者阿片類藥物的使用量，從而改善胃運動功能。

本研究結果還顯示，兩組患者的治療期長度、鎮痛達標率和RASS評分分布情況比較，差異均無統計學意義。這提示兩組患者的起效時間和鎮痛、鎮靜效果相當。

綜上所述，艾司氯胺酮可在保證鎮痛、鎮靜效果的同時，降低ICU機械通氣非手術患者的阿片類藥物使用量，改善胃運動功能。但本研究存在一定的局限性：（1）本研究不是雙盲研究，雖然測量者和研究者是獨立的，但不能完全避免偏倚；（2）本研究納入的樣本量較小，影響危重患者胃運動功能的因素較多，可能存在因樣本量不足而導致誤差的風險；（3）本研究只監測了胃運動功能指標，未監測腸道運動功能指標和胃腸道屏障功能指標，不能反映舒芬太尼聯合艾司氯胺酮對危重患者胃腸道功能的整體影響；（4）不同手術患者疼痛強度和胃運動功能差異較大，為避免偏倚，本研究只納入了ICU機械通氣非手術患者，因此所得結論不能類推到所有人群。故本研究所得結論尚需要大樣本、多中心研究進一步證實。